L’acide valproïque ou acide 2-propylpentanoïque () ainsi que ses sels, les valproates (principalement le valproate de sodium, le sel de sodium) sont des médicaments antiépileptiques (anticonvulsivant) ayant aussi des propriétés thymorégulatrices, antidépressives et anxiolytiques.
Sous le nom de Dépakine, Micropakine et génériques, il est commercialisé contre l'épilepsie depuis 1967 (par le laboratoire Labaz, puis racheté en 1973. par Sanofi) ; sous le nom de Dépakote et Dépamide, il est commercialisé contre les troubles bipolaires (en ) depuis 1999.
Il a révolutionné la prise en charge de l'épilepsie et du trouble bipolaire. Ce médicament est interdit aux jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer ou enceintes (sauf en dernière intention, c'est-à-dire s'il n'existe pas d'autre solution), en raison de ses graves effets tératogènes sur l'embryon et le fœtus (spina bifida notamment) et de troubles neurodéveloppementaux induits chez le futur enfant et adulte. En , une nouvelle alerte sur les effets du valproate sur le sperme de l'homme épileptique et des risques de troubles neuro-développementaux chez les enfants dont le père a été traité par valproate.. L'acide valproïque fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en ) , WHO ..
Mode d'action L'acide valproïque affecte les neurotransmetteurs GABA (en tant qu'inhibiteur de la GABA transaminase). L'acide valproïque est aussi un inhibiteur des histones-désacétylases (HDAC) aux concentrations correspondant à une utilisation clinique.. Cette activité sur les HDAC se traduit par une activité de différenciation sur certains types cellulaires y compris cancéreux, et pourrait expliquer les effets tératogènes de ce médicament. L'acide valproïque diminue l'exicito-toxicité liée au glutamate et a une action neuroprotectrice. Elle augmenterait potentiellement la survie des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA, aussi connue sous le nom de maladie de Charcot) par ce mécanisme, selon une étude de ..
Indications L'acide valproïque est un anticonvulsivant possédant plusieurs propriétés ; il est utilisé dans des traitements divers. tels que : l'épilepsie (toutes les épilepsies sont sensibles à son action, épilepsies partielles ou généralisées, adultes et enfants) ; le trouble bipolaire ; la cyclothymie ; le trouble de la personnalité borderline (pour certains symptômes, notamment la dysrégulation émotionnelle et les problèmes interpersonnels). ; la dépression ; les troubles obsessionnels compulsifs (TOC) ; l'anxiété généralisée ; les migraines.
Cancers Selon les instituts nationaux américains de la santé, l'acide valproïque peut être utilisé dans le traitement de divers cancers (moelle osseuse, gliome, mélanome). Le valproate est cytotoxique pour de nombreux types de cancers et a une action inhibitrice de l'histone déacétylase.. Elle pourrait aussi être utilisée pour traiter la leucémie chez les patients jeunesLes médecins américains notent qu'il est trop tôt pour faire une déclaration définitive mais que les résultats sont encourageants.. L'acide valproïque a donné des résultats encourageants dans le traitement du cancer du sein lorsqu'il est combiné à une chimiothérapie.
Contre-indications Hépatopathie sévère préexistante (voir foie) Allergie au produit Porphyrie (accumulation de précurseurs toxiques de l'hème) Anomalies héréditaires du cycle de l'urée (dont déficit en ornithine-carbamyltransférase) : risque d'encéphalopathie hyperammoniémique Grossesse
Interactions avec d'autres traitements L'association avec les barbituriques, la lamotrigineMarta Vázquez , , 2018. ., la méfloquine est contre-indiquée et celle avec d'autres antiépileptiques doit être considérée avec précaution.
Effets secondaires connus Malformations congénitales chez la femme enceinte 11% des cas et troubles neurodéveloppementaux 30 à 40% Troubles digestifs et dyspepsie (douleurs digestives) Prise de poids Plus rarement, vertiges ou fatigue, chute de cheveux, maux de tête, nausées, somnolence, tremblements Une thrombopénie, abaissement du niveau de plaquettes dans le sang Une cytolyse hépatique sévère avec dans de très rares cas, des troubles hépatiques, jaunisse, et ralentissement de la coagulation Des dysfonctionnements cognitifs et syndrome parkinsonien ont été signalés chez quelques sujets traités à long terme Risque de survenue d'encéphalopathie hyperammoniémique Diminution des folates cérébraux (5-MTHF)
Chez la femme enceinte Le risque tératogène de développement de malformations congénitales chez les fœtus de femmes enceintes prenant du valproate est connu depuis les .
Chez environ 11 % des utilisatrices enceintes, l'acide valproïque, pris au cours du premier trimestre, est responsable de malformations congénitales Jentink J, Loane MA, Dolk H « » N Eng J Med. 2010;362:2185-2193. (exemple : non fermeture du tube neural (CDC), « France » . 1983;32(33):438-9., prévenue par la prise d'acide folique).
De plus, 30 à 40 % des enfants nés de mères sous valproate ont un risque de Meador KJ, Baker GA, Browning N « » N Eng J Med. 2009;360:1597-605. . ainsi que d'autisme ou de troubles apparentés Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ « » JAMA. 2013;309:1696-1703..
Au Royaume-Uni, quelque enfants sont nés avec des difformités depuis les années 1970 à cause du traitement.
Cet impact sur le développement a été repéré au cours des .
Marine Martin, lance l'alerte en 2011 avec son association l'APESAC. et obtient qu'une étude soit menée par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et la CNAMTS. En France, plus de enceintes ont pris du valproate de sodium entre 2007 et 2014. ( identifiées dans ce cas, soit 1,9 pour en France)Résultats de l’étude observationnelle sur les données du SNIIRAM (Exposition à l’acide valproïque et ses dérivés au cours de la grossesse en France de 2007 à 2014), Paris, , 33 (ces femmes ont subi et sur les documentés, il y a eu mort-nés. Au total d’enfants ont été exposés à l’acide valproïque durant cette période. Ensuite le nombre de grossesses exposées par an a diminué de 42,4 % de 2007 à 2014. Entre 2010 et 2014 dans de grossesses faisant suite à une procréation médicalement assistée (PMA avec inséminations artificielles ou transferts d'embryon) une prescription de valproate a été faite entre avant le début de la grossesse et après ( vivantes).
Sanofi a alerté les autorités sanitaires en 2003 pour demander une modification de la notice d’information aux médecins (notice du Vidal) et aux malades (via le mode d’emploi), pour préciser que la prise de valproate de sodium conduit à de "très rares cas de retards psychomoteurs" en cas de prise pendant la grossesse. Cette notice sera effectivement modifiée en 2006.
Une étude menée par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et la CNAMTS rendue publique en 2017 a comparé les risques de malformations chez les enfants exposés au valproate de sodium et chez les enfants non exposésF Raguideau, M Zureik, R Dray-Spira, P-O Blotière, A Weill, J Coste. Exposition à l’acide valproïque et aux autres traitements de l’épilepsie et des troubles bipolaires et risque de malformations congénitales majeures (MCM) en France. .. Elle montre une multiplication du risque de malformation par 4 et 2 respectivement chez les enfants exposés selon que leur mère est traitée pour épilepsie ou pour bipolarité. Les auteurs estiment que . Une nouvelle étude par les mêmes auteurs a comparé les risques de troubles du développement et les prises en charge par des orthophonistes, orthoptistes et psychiatres chez les enfants des moins de exposés au valproate et chez les enfants non exposés (Risque de troubles neurodéveloppementaux précoces associé à l’exposition à l’acide valproïque et aux autres traitements de l’épilepsie en France. ). Elle confirme l'augmentation du risque de troubles neurodévelopementaux.
On trouvera ci-dessous l'historique du résumé des caractéristiques du produit Valproate de sodium concernant la grossesse.