miniatura|Estrutura central das penicilinas (arriba) e das cefalosporinas (abaixo). O anel β-lactámico móstrase en vermello. miniatura|A bacteria Escherichia coli á dereita é sensible a dous antibióticos beta-lactámicos e non crece nas rexións semicirculares que rodean os antibióticos. As bacterias da esquerda son resistentes a antibióticos beta-lactámicos e crecen preto da fonte do antibiótico (abaixo) e son menos inhibidas por outros antibióticos (arriba).
As beta-lactamases (β-lactamases), tamén chamadas gran parte delas penicilinases, son encimas () producidos por algunhas bacterias, que proporcionan resistencia a diversos antibióticos do tipo dos antibióticos β-lactámicos, como as penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas e carbapenems (ertapenem), aínda que os carbapenems son relativamente resistentes á beta-lactamase. A beta-lactamase proporciona resistencia a antibióticos ao romper a estrutura da molécula do antibiótico. Estes antibióticos teñen todos un elemento común na súa estrutura molecular: un anel de catro átomos chamado β-lactama ou anel β-lactámico. Por medio de hidrólise, o encima lactamase rompe e abre o anel β-lactámico, desactivando as propiedades antibacterianas da molécula.
Os antibióticos beta-lactámicos utilízanse xeralmente para tratar un amplo espectro de bacterias grampositivas e gramnegativas.
As beta-lactamases producidas por organismos gramnegativos normalmente segréganse ao exterior, especialmente cando os antibióticos están presentes no ambiente.
Etrutura
A estrutura da β-lactamase de Streptomyces é a dada en 1BSG.
Penicilinase
A penicilinase é un tipo específico de β-lactamase, que mostra especificidade pola penicilinas e tamén hidroliza o anel de β-lactama. Os pesos moleculares de varias penicilinases adoitan estar preto dos 50 kDa.
A penicilinase foi a primeira β-lactamase que se identificou: Foi illada por Abraham e Chain en 1940 da bacteria gramnegativa Escherichia coli incluso antes de que se empezase a usar clinicamente a penicilina, pero a produción de penicilinase espallouse rapidamente polas bacterias que previamente non a producían en absoluto ou que só raramente a producían. Desenvolvéronse beta-lactámicos resistentes á penicilinase como a meticilina, pero agora estase espallando a resistencia incluso a estes.
Resistencia en bacterias gramnegativas
Entre as bacterias gramnegativas a aparición de resistencias a cefalosporinas de espectro expandido é o máis preocupante. Apareceu inicialmente nun número limitado de especies bacterianas (Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens e Pseudomonas aeruginosa) que podían mutar e hiperproducir a súa β-lactamase de clase C cromosómica. Uns poucos anos despois, apareceron resistencias en especies bacterianas que non producían naturalmente encimas AmpC (Klebsiella pneumoniae, Salmonella spp., Proteus mirabilis) debido á produción de ESBL de tipo TEM ou SHV. Caracteristicamente, esa resistencia afecta a compostos oxiimino (por exemplo ceftizoxima, cefotaxima, ceftriaxona e ceftazidima, e tamén o oxiimino-monobactam aztreonam), pero non a 7-alfa-metoxi-cefalosporinas (cefamicinas; noutras palabras, cefoxitina e cefotetan); foi bloqueado por inhibidores como o clavulanato, sulbactam ou tazobactam, e non implica os carbapenems e temocilina. As β-lactamases AmpC mediadas polo cromosoma representan unha nova ameaza, xa que confiren resistencia a 7-alfa-metoxi-cefalosporinas (cefamicinas) como cefoxitina ou cefotetan, non son afectados por inhibidores da β-lactamase comercialmente dispoñibles, e poden, en cepas con perda de porinas da membrana externa, proporcionar resistencia a carbapenems.
Beta-lactamase de espectro estendido (ESBL)
Os membros da familia expresan comunmente β-lactamases codificadas en plásmidos (por exemplo, TEM-1, TEM-2 e SHV-1), que confiren resistencia ás penicilinas pero non a cefalosporinas de espectro estendido. A mediados da década de 1980 (o primeiro xa en 1979), detectouse un novo grupo de encimas, as β-lactamases de espectro estendido (ESBL, do inglés Extended-spectrum β-lactamases). A prevalencia de bacterias produtoras de ESBL foron incrementándose gradualmente en hospitais de coidados intensivos. As ESBL son beta-lactamases que hidrolizan cefalosporinas de espectro estendido cunha cadea lateral oxiimino. Estas cefalosporinas inclúen cefotaxime, ceftriaxona e ceftazidime, así como o oxiimino-monobactam aztreonam. Así as ESBL confiren multirresistencia a estes antibióticos e as oxiimino-beta lactamas relacionadas. En circunstancias típicas, derivan dos xenes do TEM-1, TEM-2 ou SHV-1 por mutacións que alteran a configuración de aminoácidos arredor do sitio activo destas β-lactamases. Un máis amplo conxunto de antibióticos β-lactámicos son susceptibles á hidrólise por estes encimas. Recentemente describíronse un crecente número de ESBL non da liñaxe TEM ou SHV. Os ESBL están codificados frecuentemente en plásmidos. Os plásmidos responsables da produción da ESBL frecuentemente portan xenes que codifican a resistencia a outras clases de fármacos (por exemplo, aminoglicósidos). Por tanto, as opcións antibióticas no tratamento de organismos produtores de ESBL son extremadamente limitadas. Os carbapenems son o tratamento de elección de graves infeccións debido a organismos produtores de ESBL, aínda que se informou recentemente de illamentos resistentes ao carbapenem (principalmente resistentes ao ertapenem).
Tipos
Beta-lactamases TEM (clase A)
A beta-lactamase máis recente en bacterias gramnegativas é a TEM-1. Ata o 90% da resistencia á ampicilina en Escherichia coli débese á produción de TEM-1. Tamén é responsable da resistencia á ampicilina e penicilina crecentemente observada en Haemophilus influenzae e Neisseria gonorrhoeae. Aínda que as beta-lactamases de tipo TEM se encontran principalmente en E. coli e Klebsiella pneumoniae, tamén se encontran noutras especies de bacterias gramnegativas cada vez máis frecuentemene. As substitucións de aminoácidos responsables do fenotipo de beta-lactamase de espectro estendido (ESBL) agrúpanse arredor do sitio activo do encima e cambian a súa configuración, o que permite que accedan a substratos oxiimino-beta-lactámicos. A apertura do sitio activo a substratos beta-lactámicos tamén potencia normalmente a susceptibilidade do encima a inhibidores da β-lactamase, como o ácido clavulánico. As substitucións dun só aminoácido nas posicións 104, 164, 238 e 240 producen o fenotipo ESBL, pero as ESBL co espectro máis amplo xeralmente teñen máis dunha substitución de aminoácidos. Baseándose nas diferentes combinacións de cambios, actualmente lévanse descrito 140 encimas de tipo TEM. Nun estudo feito nos Estados Unidos, os TEM-10, TEM-12 e TEM-26 estaban entre os máis comúns.
Beta-lactamases SHV (clase A)
As SHV-1 comparten un 68% da súa secuencia de aminoácidos coas TEM-1 e ten unha estrutura globalmente similar. A beta-lactamase SHV-1 encóntrase principalmente en K. pneumoniae e é responsable dun 20% da resistencia á meticilina mediada por plásmidos nesta especie. As ESBL desta familia tamén presentan cambios de aminoácidos no seu sitio activo, xeralmente nas posicións 238 ou 238 e 240. Coñécense máis de 60 variedades de SHV. O SHV-5 e o SHV-12 están entre os máis comúns.
Beta-lactamases CTX-M (clase A)
Estes encimas foron nomeados pola súa maior actividade contra o cefotaxime que outros substratos oxiimino-beta-lactámicos (por exemplo, ceftazidime, ceftriaxone ou cefepime). En lugar de orixinarse por mutación, representan exemplos de adquisición de plásmidos con xenes de beta-lactamase atopados normalmente no cromosoma de especies de Kluyvera, un grupo raramente patóxeno de organismos comensais. Estes encimas non están moi estreitamente relacionados coas beta-lactamases TEM ou SHV porque mostran só un 40% de identidade con estes dous tipos comúns de beta-lactamases. Coñécense actualmente máis de 80 encimas CTX-M. Malia o seu nome, uns cantos deles son máis activos sobre a ceftazidime que a cefotaxime. Encóntranse principalmente en cepas de Salmonella enterica serovar Typhimurium e E. coli, pero tamén foron descritas noutras especies de Enterobacteriaceae e son o tipo de ESBL predominante nalgunhas partes de Suramérica (tamén se detectaron no leste de Europa). As CTX-M-14, CTX-M-3 e CTX-M-2 son as máis espalladas. A CTX-M-15 era en 2006 o tipo máis espallado en E. coli no Reino Unido. Un exemplo de beta-lactamase CTX-M-15, xunto con ISEcp1, viuse que recentemente se traspuxo no cromosoma de Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2146.
Beta-lactamases OXA (clase D)
As beta-lactamases OXA foron desde hai tempo recoñecidas como a variedade menos común pero tamén mediada por plásmidos que podía hidrolizar oxacilina e penicilinas relacionadas antiestafilocócicas. Estas beta-lactamases difiren dos encimas TEM e SHV en que pertencen á clase molecular D e ao grupo funcional 2d. As beta-lactamses de tipo OXA dan resistencia á ampicilina e cefalotina e están caracterizadas pola súa alta actividade hidrolítica contra a oxacilina e a cloxacilina e por seren pouco inhibidas polo ácido clavulánico. As substitucións de aminoácidos en encimas OXA poden tamén dar un fenotipo ESBL. Mentres que a maioría dos ESBL se atoparon en E. coli, K. pneumoniae e outras enterobacteriáceas, os ESBL de tipo OXA atopáronse principalmente en P. aeruginosa. Os ESBL de tipo OXA encontráronse principalmente en illamentos de Pseudomonas aeruginosa de Turquía e Francia. A familia de beta-lactamase OXA creouse orixinalmente como grupo máis fenotípico que xenotípico para unhas poucas beta-lactamases que tiñan un perfil de hidrólise específico. En consecuencia, hai só un 20% de homoloxía de secuencia entre algúns dos membros desta familia. Porén, algunhas adicións recentes a esta familia mostran certo grao de homoloxía cun membro ou máis dos existentes da familia das beta-lactamases OXA. Algunhas confiren resistencia predominantemente ao ceftazidime, pero a OXA-17 confire maior resistencia ao cefotaxime e cefepime do que resiste ao ceftazidime.
Outras
Describíronse outros ESBL mediados por plásmidos, como as beta-lactamases PER, VEB, GES, e IBC, pero non son comúns e atopáronse principalmente en P. aeruginosa e nun número limitado de localizacións xeográficas. As PER-1 en illamentos de Turquía, Francia e Italia; as VEB-1 e VEB-2 en cepas do sueste asiático; e as GES-1, GES-2 e IBC-2 en illamentos de Suráfrica, Francia e Grecia. A PER-1 é tamén común en especies multirresistentes de Acinetobacter en Corea e Turquía. Algúns destes encimas atópanse igualmente en Enterobacteriaceae, mentres que outros ESBL pouco comúns (como BES-1, IBC-1, SFO-1 e TLA-1) atopáronse só en Enterobacteriaceae.
Tratamento
Aínda que os organismos produtores de ESBL foron previamente asociados con hospitais e a asistencia institucional, estes organismos atópanse agora cada vez máis na poboación xeral. Os E. coli CTX-M-15-positivos son unha causa de infeccións urinarias adquiridas na comunidade no Reino Unido, e tenden a ser resistentes a todos os antibióticos β-lactámicos orais, e tamén quinolonas e sulfonamidas. Entre as opcións de tratamento están a nitrofurantoína, fosfomicina, mecilinam e cloranfenicol. En casos desesperados, pode utilizarse unha inxección ao día de ertapenem ou xentamicina.
Beta-lactamases resistentes a inhibidor