A anandamida (ANA), tamén chamada N-araquidonoiletanolamina (AEA), unha N-aciletanolamina (NAE), é un ácido graxo neurotransmisor. A anandamida foi o primeiro endocannabinoide que se descubriu. Paricipa no sistema endocannabinoide do corpo uníndose a receptores de cannabinoides, os mesmos receptores sobre os que actúa o composto psicoactivo THC do cánnabis. A anandamida encóntrase en case todos os tecidos nun ampla variedade de animais. A anandamida tamén se atopou en plantas, e hai pequenas cantidades no chocolate. O nome 'anandamida' tomouse da palabra do sánscrito ananda, que significa "alegría, felicidade, pracer", e a terminación amida.
A anandamida deriva do metaboismo non oxidativo do ácido araquidónico, un ácido graxo omega-6 esencial. Sintetízase a partir da N-araquidonoil fosfatidiletanolamina por múltiples vías. É degradada principalmente polo encima amida de ácido graxo hidrolase (FAAH), que converte a anandamida en etanolamina e ácido araquidónico. En consecuencia, os inhibidores da FAAH causan unha elevación dos niveis de anandamida e búscase utilizalos terapeuticamente.
A anandamida está sendo investigada polo seu papel na neuroptía diabética/neuropatía, xa que os cannabinoides e as anandamidas exóxenas e endóxenas demostran propiedades antinociceptivas de amplo espectro nun modelo de neuropatía diabética dolorosa, orixinadas pola activación periférica dos dous receptores cannabinoides, é dicir, o CB1 e o CB2, ademais da implicación de canles de receptor transitorio vainilloide tipo-1 (TRPV1) na modulación da dor, xa que a sinalización dos endovainilloides modula a dor local, así como na redución da inflamación asociada coa insuficiencia renal.
Funcións fisiolóxicas
Os efectos da anandamida poden ocorer tanto no sistema nervioso central coma no periférico. Estes distintos efectos prodúcense pola mediación principalmente do receptor cannabinoide CB1 no sistema nervioso central, e do CB2 no periférico. Estes últimos están principalmente implicados nas funcións do sistema inmunitario. Os receptores cannabinoides foron descubertos orixinalmente como sensibles ao Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC, xeralmente chamado THC), que é o principal cannabinoide psicoactivo do cánnabis. O descubrimento da anandamida debeuse á investigación dos receptores CB1 e CB2, xa que era inevitable que houbese algún composto natural endóxeno que afectase a eses receptores.
A anandamida é tamén importante para a implantación nos primeiros estadios do embrión cando está en forma de blastocisto no útero. Por tanto, os cannabinoides exóxenos como o Δ9-THC poderían influír en procesos durante os primeiros estadios do embarazo humano. Hai un pico de anandamida no plasma durante a ovulación e relaciónase positivamente co pico de estradiol e os niveis de gonadotrofina, o que suxire que estes poden estar implicados na regulación dos niveis de anandamida. En consecuencia, a anandamida foi proposta como un biomarcador de infertilidade, pero ata agora carece de valores preditivos para poder usala clinicamente.
Os efectos beneficiosos agudos do exercicio físico (un estado eufórico e de benestar que se denomina subidón do corredor) parecen estar causados pola anandamida en ratos. A anandamida é o precursor dunha clase de substancias activas fisioloxicamente chamadas prostamidas. En 2007 descubriuse que a anandamida inhibe a proliferación de certas liñas celulares de cancro de mama humano in vitro.
A anandamida atópase no chocolate xunto con dúas substancias que poderían imitar os efectos da anandamida, a N-oleoiletanolamina e a N-linoleoiletanolamina.
Ademais, a anandamida e outros endocannabinoides atópanse no organismo modelo Drosophila melanogaster (mosca do vinagre), aínda que non se atopou ningún receptor CB neste nin en ningún insecto.
Efectos no comportamento
Tanto os receptores CB1 coma CB2 (aos cales se une a anandamida) parecen desempeñar un papel na identificación de interpretacións positivas e negativas do ambiente e escenario. En modelos animais a anandamida é mediadora na interpretación de estímulos; concretamente, o optimismo e pesimismo en presenza de indicios ambiguos. A anandamida altera a memoria de traballo en ratas, mentres que o THC (o composto do cánnabis que tamén se une aos receptores CB1 e CB2) tamén crea un déficit na memoria de traballo.
Esta relación da unión da anandamida aos CB1/CB2 pode afectar á neurotransmisión de dopamina, serotonina, GABA e glutamato. Hai actualmente evidencias alentadoras, se ben embrionarias, para o uso do cánnabis medicinal no tratamento de varios trastornos psiquiátricos, pero os médicos deben ter presente consideracións de seguridade prescritiva e laboral á hora de iniciar a usar fórmulas con altas doses de THC.
A anandamida inxectda directamente na estrutura cerebral prosencefálica relacionada coa recompensa, o nucleus accumbens, potencia as respostas pracenteiras de ratas a un sabor a sacarosa recompensante, e potencia a inxesta de comida tamén. O aumento da anadamida parece incrementar o valor intrínseco da comida, non necesariamente por estimulación do apetito ou fame.
A anandamida pode afectar á fame, sono, modulación da dor, memoria de traballo, identificación de novidades e interpretación do ambiente.
Síntese e degradación En humanos, a anandamida biosintetízase a partir da N-araquidonoil fosfatidiletanolamina (NAPE). Á súa vez a NAPE orixínase por transferencia de ácido araquidónico desde a lecitina á amina libre da cefalina catalizada por un encima N-aciltransferase. A síntese da anandamida a partir de NAPE ocorre por múltiples vías e inclúe encimas como a fosfolipase A2, fosfolipase C e fosfolipase D hidrolizante da N-acetilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD).
A estrutura cristalina da NAPE-PLD en complexo coa fosfatidiletanolamina e o desoxicolato mostra como se xera o cannabinoide anandamida a patir das N-acilfosfatidiletanolaminas (NAPEs) da membrana, e revela que os ácidos biliares, que están implicados principalmente na absorción de lípidos no intestino delgado, modulan a súa bioxénese.
A anandamida endóxena está presente a niveis moi baixos e ten unha vida media moi curta debido á acción do encima amida de ácido graxo hidrolase (FAAH), que o degrada a ácido araquidónico e etanolamina libres. Os estudos en bácoros mostran os niveis dietarios de ácido araquidónico e outros ácidos graxos esenciais afectan aos niveis de anandamida e outros endocannabinoides no cerebro. Nos ratos unha dieta alta en graxa incrementa os niveis de anandamida no fígado e incrementa a lipoxénese. A anandamida pode ser relevante para o desenvolvemento da obesidade, polo menos en roedores.
O paracetamol (chamado acetaminophen nos Estados Unidos e o Canadá) é combinado metabolicamente co ácido araquidónico pola FAAH para formar AM404. Este metabolito do paracetamol é un potente agonista no receptor TRPV1 vainilloide, un débil agonista nos receptores CB1 e CB2, e un inhibidor da recaptación da anandamida. Como resultado, os niveis de anandamida no cerebro e resto do corpo son elevados. Deste xeito, o paracetamol actúa como un profármaco para un metabolito cannabimimético. Esta acción pode ser parcial ou completamente reponsable dos efectos analxésicos do paracetamol.
Entre os transportadores de endocannabinoides para a anandamida e 2-araquidonoilglicerol están as proteínas de choque térmico (Hsp70s) e as proteínas que se unen a ácidos graxos (FABPs).
A anandamida prefire o colesterol e a ceramida máis que outros lípidos de membrana, e o colesterol pode comportarse como unha molécula que se une a ela, e despois dunha interacción inicial mediada polo establecemento dun enlace de hidróxeno, o endocannabinoide é atraído cara ao interior da membrana plasmática, onde forma un complexo molecular co colesterol despois dunha adaptación da conformación funcional ao medio apolar da membrana, e desde alí, o complexo é dirixido ao receptor cannabinoide (CB1) e ao exterior.
Investigación e produción A pementa negra contén o alcaloide guineesina, que é un inhibidor da recaptación da anandamida. Pode, por tanto, incrementar os efectos fisiolóxicos da anandamida.
A anandamida a baixa dose ten un efecto ansiolítico, mentres que nun estudo altas doses inxectadas directamente no fluído cerebral de ratos mostrou unha evidente apoptose celular (morte celular programada) in vitro en vez de necrose. Pero, ao contrario, outro estudo realizado en condicioós similares demostrou que se producía crecemento neuronal tanto in vitro coma in vivo.
Os endocannabinoides poden alterar a homeostase de vaias maneiras: aumentando a sensación de fame, favorecendo o incremento da inxestión de alimentos e cambiando o balance enerxético cara ao almacenamento de enerxía. Obsévase unha diminución resultante do gasto de enerxía.
Outro estudo en ratas atopou que a redución na sinalización de anandamida por sobreexpresión da FAAH no complexo basoolateral da amígdala parecía reducir fiablemente as medidas da ansiedade e niveis globais de corticosterona, un glicocorticoide primario en animais como aves, roedores, réptiles e anfibios, responsable da regulación da enerxía, respostas inmune e ao estrés. Isto é similar ao principal glicocorticoide humano, o cortisol. A redución da anandamida na amígdala basolateral suprime o comportamento do medo e promove a extinción do medo. Isto suxire un posible uso da anandamida nun futuro tratamento de trastornos psicolóxicos. Porén, é necesario facer mais estudos neste campo, xa que se cre neste momento que a redución na sinalización de anandamida implica os receptores CB1 así como interaccións GABAérxicas e glutamatérxicas.
A transmisión glutamatérxica cortical pode ser modulada por endocannabinoides durante a habituación ao medo e ao estrés. A interacción glutamatérxica na amígdala basolateral crese que é responsable de cambios na ansiedade, e parece normalizar o comportamento similar á ansiedade inducido polo estrés. Un estudo indicou que a infusión do agonista do receptor de GluK1 ATPA na amígdala basolateral aumentaba a neurotransmisión GABAérxica, que actualmente se pensa que ten un importante papel na redución dos síntomas da ansiedade.
Adicionalmente, os endocannabinoides, xunto coa anandamida, foron sinalados pola súa posible implicación no desenvolvemento da obesidade e os efectos daniños no metabolismo dos lípidos e a glicosa, que poden contribuír á deficiencia e resistencia á insulina, que son ambos factores de risco importantes para o desenvolvemento de diabetes mellitus tipo 2. O bloqueo de receptores CB1 mellora significativamente a resistencia a lípidos e o perfil lipídico en suxeitos obesos, pero tamén tiña o potencial de incrementar a acumulación de graxas polo incremento de consumo de alimentos, e favorecía a lipoxénese e a redución do gasto de enerxía. Isto pode afectar a sistemas augas abaixo como o páncreas, fígado, tecido adiposo e músculo esquelético, con inflamación e apoptose no caso do páncreas. A inhibición de CB1R con antagonistas restrinxidos perifericamente e agonistas inversos pode axudar no tratamento da neuropatía diabética e neuropatía. Os agonistas de CB2R poden ser prometedores para o tratamento da inflamación, a cal contribúe aos danos renais.
A anandamida está asociada coa enfermidade do fígado graxo non alcohólico, esteatohepatite non alcohólica (NASH), e fibrose hepática. Os datos suxiren que a anandamida é un marcador para a enfermidade cardiometabólica e a gravidade da enfermidade do fígado graxo non alcohólico, a cal pode progresar a doenzas máis graves, como a esteatohepatite non alcohólica e o carcinoma hepatocelular.
Un caso curioso é o dunha muller escocesa cunha rara mutación no seu xene da FAAH que tiña como resultado niveis elevados de ananadamida era inmune á ansiedade, incapaz de experimentar medo e era insensible á dor. As queimaduras e cortes frecuentes que ela sufría debido á súa hipoalxesia curaban máis rapidamente do que se esperaba.