miniatura|Sangue de cor chocolate debido á metahemoglobinemia.
A metahemoglobinemia é unha condición médica na que se produce un nivel elevado de metahemoglobina no sangue. Os síntomas poden incluír dores de cabeza, mareos, dificultades respiratorias, náuseas, mala coordinación muscular e pel de cor azulada (cianose). As complicacións poden ser convulsións e arritmias cardíacas.
A metahemoglobinemia pode deberse a certos medicamentos, compostos químicos ou alimentos, ou pode ser herdada. As substancias implicadas poden incluír a benzocaína, os nitritos ou a dapsona. O mecanismo subxacente débese a que parte do ferro da hemoglobina está converténdose da forma ferrosa [Fe2+] á férrica [Fe3+]. A diagnose adoita realizarse baseándose en síntomas como baixo nivel de oxíxeno en sangue que non mellora con terapia de oxíxeno. A diagnose confírmase por unha gasometría sanguínea.
O tratamento é xeralmente con terapia de oxíxeno e azul de metileno. Outros tratamentos poden incluír vitamina C, exsanguinotransfusión e terapia de oxíxeno hiperbárica. Os resultados adoitan ser bos con tratamento. A metahemoglobinemia é relativamente pouco común, e a maioría dos casos son adquiridos e non xenéticos.
Signos e síntomas miniatura|Sangue de cor chocolate debido á metahemoglobinemia.
Signos e síntomas da metahemoglobinemia (nivel de metahemoglobina por riba do 10 %) son os seguintes: dificultades respiratorias, cianose, cambios no estado mental (~50 %), dores de cabeza, fatiga, intolerancia ao exercicio, mareos e perda de consciencia.
Persoas con metahemoglobinemia grave (nivel de metahemoglobina por riba do 50 %) poden presentar convulsións, coma, e morte (nivel por riba do 70 %). As persoas sas poden non ter síntomas con niveis de metahemoglobina por debaixodo 15 %. Porén, persoas con comorbilidades como a anemia, doenzas cardiovasculares, doenzas pulmonares, sepse, ou que teñen especies anormais da hemoglobina (como a carboxihemoglobina, sulfohemoglobina ou hemoglobina falciforme) poden experimentar síntomas de moderados a graves a niveis moito máis baixos (de só 5–8 %).
Causa
Adquirida A metahemoglobinemia pode ser adquirida. Fármacos clásicos causantes de metahemoglobinemia son varios antibióticos (trimetoprim, sulfonamidas e dapsona), anestésicos locais (especialmente articaína, benzocaína, prilocaína, e lidocaína), e tinturas de anilina, metoclopramide, rasburicase, umbelulona, cloratos, bromatos e nitritos. Sospéitase que os nitratos tamén causan metahemoglobinemia.
En individuos que polo demais están sans, os sistemas encimáticos protectores presentes normalmente nos glóbulos vermellos reducen rapidamente a metahemoglobina a hemoglobina e manteñen así os niveis de metahemoglobina a menos do 1 % da concentración total de hemoglobina. A exposición a fármacos oxidantes exóxenos e ao seus metabolitos (como a benzocaína, dapsona e nitratos) pode levar a un incremento de ata mil veces da taxa de formación de metahemoglobina, superando a capacidade dos sistemas encimáticos protectores e incremenando de forma aguda os niveis de metahemoglobina.
Meniños de menos de 6 meses de idade teñen niveis inferiores dun encima clave que reduce a metahemoglobina (NADH-citocromo b5 redutase) nos seus glóbulos vermellos. Isto resulta nun maior risco de metahemoglobinemia causada por nitratos inxeridos ao beber auga, deshidratación (usualmente causada por gastroenterite con diarrea), sepse ou anestésicos tópicos que conteñen benzocaína ou prilocaína que orixinan a síndrome do bebé azul. Os nitratos usados nos fertilizantes agrícolas poden escoar no chan e contaminar a auga dos acuíferos. No caso dos Estados Unidos, o estándar da Axencia de Protección Ambiental (EPA) actual de 10 ppm de nitrato-nitróxeno na auga potable estableceuse especificamente para protexer os meniños. A benzocaína aplicada ás enxivas ou garganta (como se usa comunmente nos xeles para bebés aplicados cando lle están nacendo os dentes, ou pastillas para a irritación de garganta) poden causar metahemoglobinemia.
Xenética miniatura|A forma conxénita da metahemoglobinemia ten un padrón de herdanza autosómico recesivo.
Debido á deficiencia do encima diaforase I (citocromo b5 redutase), elévanse os niveis de metahemoglobina e o sangue dos pacientes con metahemoglobinemia ten unha capacidade de transporte de oxíxeno máis reducida. Nestes pacientes o sangue arterial, en troques de ser de cor vermella, é de cor marrón. Isto ten como resultado que a pel dos pacientes de etnia branca adquira un ton azulado. A metahemoglobinemia hereditaria é causada por un xene recesivo. Se só un dos pais ten ese xene, a descendencia terá unha pel de tons normais, pero se a nai e o pai levan o xene e transmítenllelo aos fillos, estes terán pel azulada.
Outra causa de metahemoglobinemia conxénita obsérvase en pacientes con variantes anormais da hemoglobina, como a hemoglobina M (HbM) ou a hemoglobina H (HbH), que non son susceptibles á redución malia teren un sistema encimático intacto.
A metahemoglobinemia pode tamén orixinarse en pacientes con deficiencia de piruvato quinase debido á alteración da produción de NADH, o cofactor esencial do encima diaforase I. De xeito similar, os pacientes con deficiencia de glicosa-6-fosfato deshidroxenase poden ter alterada a produción doutro cofactor, o NADPH.
Fisiopatoloxía A afinidade polo oxíxeno do ferro férrico está distorsionada. A unión do oxíxeno á metahemoglobina ten como resultado un incremento da afinidade polo oxíxeno nos sitios hemo restantes que están en estado ferroso dentro da mesma unidade tetrámera de hemoglobina. Isto leva a unha redución global da capacidade dos glóbulos vermellos de liberaren oxíxeno aos tecidos, coa curva de disociación oxíxeno-hemoglobina asociada desprazada á esquerda. Cando a concentración de metahemoglobina é elevada nos glóbulos vermellos, pode producirse hipoxia nos tecidos.
Normalmente, os niveis de metahemoglobina son <1 %, medido no test de CO-oximetría. Niveis elevados de metahemoglobina no sangue son causados cando os mecanismos que nos defenden contra o estrés oxidativo nos glóbulos vermellos están superados e o ión ferro (Fe2+) que transporta oxíxeno do grupo hemo da molécula de hemoglobina é oxidado ao estado férrico (Fe3+). Isto converte a hemoglobina en metahemoglobina, o que ten como resultado a redución da capacidade de liberar oxíxeno aos tecidos e, polo tanto, a hipoxia. Isto pode darlle ao sangue unha cor azulada ou marrón chocolate. A metahemoglobina formada espontaneamente é normalmente reducida (rexenerando a hemoglobina normal) por sistemas de encimas protectores, por exemplo, a NADH metahemoglobina redutase (citocromo-b5 redutase) (vía principal), a NADPH metahemoglobina redutase (vía menor) e en menor medida os sistemas de encimas do glutatión e ácido ascórbico. As disrupcións con estes sistemas de encimas orixinan metahemoglobinemia. A hipoxia prodúcese debido á diminución da capacidade de unión ao oxíxeno da metahemoglobina, así como o incremento da afinidade de unión ao oxíxeno doutras subunidades da mesma molécula de hemoglobina, o que lles impide liberaren oxíxeno aos niveis normais necesarios para os tecidos.
Diagnose miniatura|upright=1.6|Carta de escala de cores para a detección da cantidade de metahemoglobina no sangue.
A diagnose da metahemoglobinemia faise polos síntomas típicos, a historia clínica, medidas de saturación periférica de oxíxeno (SpO2) baixas na pulsioximetría e que estes síntomas (cianose e hipoxia) non melloran con tratamento con oxíxeno. O test definitivo sería medir cun CO-oxímetro ou medir o nivel de metahemoglobina nun test de gas de sangue arterial. O sangue arterial con niveis elevados de metahemoglobina ten unha característica cor chocolate en vez da cor vermella brillante do sangue oxixenado arterial normal; a cor pode compararse usando cartas de referencia.
O cálculo de saturación de oxíxeno (SaO2) na análise de gas do sangue arterial é falsamente normal, xa que se calcula coa premisa de que a hemoglobina é oxihemoglobina ou desoxihemoglobina. Porén, a CO-oximetría pode distinguir as concentracións de metahemoglobina e a porcentaxe de hemoglobina. Ao mesmo tempo, a concentración de SpO2 medida por pulsioximetría é falsamente alta, porque a metahemoglobina absorbe a luz da pulsioximetría en dúas lonxitudes de onda que usa para calcular a proporción de oxihemoglobina e desoxihemoglobina. Por exemplo cun nivel de metahemoglobina de 30–35 %, esta proporción de absorbancia de luz é 1,0, o cal se traduce nunha SpO2 falsamente alta do 85 %.
Diagnose diferencial
Outras condicións que poden causar pel azulada son as seguintes: arxiria, sulfohemoglobinemia, insuficiencia cardíaca, pigmentación azulada da pel inducida pola amiodarona e a acrodermatite enteropática.
Tratamento miniatura|Cianose por metahemoglobinemia. miniatura|Cianose resolta despois do tratamento con azul de metileno. A metahemoglobinemia pode tratarse con suplementación de oxíxeno e azul de metileno. O azul de metileno adminístrase en solución ao 1 % (10 mg/mL) de 1 a 2 mg/kg por vía intravenosa lentamente durante uns cinco minutos. Aínda que a resposta é normalmente rápida, a dose pode repetirse unha hora despois se o nivel de metahemoglobina é aínda alto unha hora despois da infusión inicial. O azul de metileno inhibe a monoamino oxidase, e pode producirse toxicidade da serotonina se se toma cun SSRI (inhibidor da recaptación de serotonina selectivo).
O azul de metileno restaura o ferro da hemoglobina ao seu estado de transporte de oxíxeno normal (reducida). Isto conséguese proporcionando un aceptor de electróns artificial (como o azul de metileno ou a flavina) para a NADPH metahemoglobina redutase (os glóbulos vermellos xeralmente non teñen dito aceptor; a presenza de azul de metileno permite que o encima funcione a un nivel 5 veces por riba do normal). O NADPH xérase pola ruta da pentosa fosfato.
A metahemoglobinemia de nivel baixo crónica inducida xeneticamente pode tratarse con azul de metileno oral diario. Ademais, a vitamina C pode ocasionalmente reducir a cianose asociada coa metahemoglobinemia crónica, e pode ser útil cando non se dispoón ou está contraindicado o azul de metileno (por exemplo, nun individuo con deficiencia de G6PD). A diaforase (citocromo b5 redutase) normalmente contribúe só cunha pequena porcentaxe da capacidade redutora dos glóbulos vermellos, pero pode ser activada farmacoloxicamente por cofactores exóxenos (como o azul de metileno) a un nivel de actividade cinco veces maior do normal.
Epidemioloxía
A metahemoglobinemia afecta principalmente a meniños de menos de 6 meses de idade (especialmente aos de menos de 4 meses) debido á produción hepática baixa de meathemoglobina redutase. As poboacións máis en risco son as que beben auga con moitos nitratos, como a dalgúns pozos ou outras augas que non están controladas ou tratadas por unha estación potabilizadora. Os nitratos poden ser perigosos para os nenos. A ligazón entre a síndrome do bebé azul en meniños e os niveis de nitratos altos está ben establecida en augas que exceden o límite normal de 10 mg/L. Con todo, hai tamén probas de que a lactación materna protexe ás poboacións expostas.
Sociedade e cultura
Os Fugates azuis Os Fugates eran unha familia que vivía nos montes de Kentucky nos Estados Unidos que tiña unha forma hereditaria da metahemoglobimnemia. Foron coñecidos como "os Fugates azuis". Martin Fugate e Elizabeth Smith, que casaran e se estableceran preto de Hazard, Kentucky alá polo ano 1800 eran ambos portadores do xene recesivo da metahemoglobinemia (met-H). Os Fugates casaron con clans próximos dentro do limitado acervo xénico local daquela zona illada. Como resultado, moitos descendentes dos Fugates naceron con metahemoglobinemia.Fugates of Kentucky: Skin Bluer than Lake Louise
Os homes azuis de Lurgan