En bioquímica, a lipoxénese é a conversión de ácidos graxos e glicerol en graxas, ou tamén un proceso metabólico no cal o acetil-CoA se converte en triglicéridos para o seu almacenamento nas graxas. A lipoxénese comprende tanto a síntese de ácidos graxos coma a de triglicéridos, sendo este último o proceso polo cal os ácidos graxos son esterificados no glicerol antes de seren empaquetados en lipoproteínas de moi baixa densidade (VLDL). Os ácidos graxos prodúcense no citoplasma das células ao engadir sucesivamente unidades de dous carbonos procedentes do acetil-CoA. A síntese de triacilglicerol (triglicérido) ocorre na membrana do retículo endoplasmático da célula ao enlazárense tres moléculas de ácido graxo a unha molécula de glicerol. Ambos os procesos teñen lugar principalmente no fígado e tecido adiposo. Non obstante, tamén se produce en certa medida noutros tecidos como os intestinos e riles. Unha vez que os triglicéridos son empaquetados nas VLDL no fígado, a lipoproteína resultante é despois segregada directamente ao sangue da circulación sistémica para que se distribúa aos tecidos periféricos.
Síntese de ácidos graxos
A síntese de ácidos graxos empeza co acetil-CoA e prodúcese pola sucesiva adición de unidades de dous carbonos procedentes de dita molécula. A síntese de ácidos graxos ocorre no citoplasma das células, mentres que a súa degradación oxidativa ocorre nas mitocondrias. Moitos dos encimas da síntese de ácidos graxos están organiados nun complexo multiencimático chamado ácido graxo sintase. Os principais sitios de síntese de ácidos graxos son o tecido adiposo e o fígado.
Síntese de triglicéridos Os triglicéridos sintetízanse esterificando tres ácidos graxos nunha molécula de glicerol. Esta esterificación ocorre no retículo endoplasmático por vías metaólicas nas cales os grupos acilo de acilo graxos-CoA se transfiren aos grupos hidroxilo do glicerol-3-fosfato ou dun diacilglicerol xa formado,Stryer et al., pp. 733–739. producíndose a reacción entre os grupos -OH do gicerol e o OH do grupo carboxilo (-COOH) do extremo do ácido graxo. Na reacción orixínase unha molécula de auga e os carbonos do glicerol e do ácido graxo quedan unidos por un -O-.
Poden sintetizar triglicéridos o tecido adiposo e o fígado. Os producidos polo fígado saen do órgano dentro de lipoproteínas de moi baixa densidade (VLDL), as cales se segregan directamente ao sangue, onde funcionan como transportadores que entregan os lípidos aos tecidos periféricos.
Encimaticamente, a vía do glicerol 3-fosfato ten lugar no retículo endoplasmático, onde esta molécula é acilada polos encimas glicerol-3-fosfato aciltransferase (GPAT), 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferase (AGPAT), e seguidamente son desfosforilados por unha lipina (fosfatidato fosfatase), e finalmente convertidos pola diacilglicerol aciltransferase (DGAT).
A formación destes ésteres necesita unha enerxía considerable que achega o CoA (ou CoA-SH, sinalando o seu grupo reactivo) do acilo graxo-CoA (ou acilo graxo-S-CoA) que se ten que formar previamente. Para que se una o CoA ao ácido graxo formando o acilo graxo-CoA necesítanse dous grupos fosfato do ATP (escisión pirofosfatolítica que orixina AMP e PPi). A reacción é catalizada pola acilo graxo-CoA sintase: Ácido graxo + ATP + CoA-SH → acilo graxo-S-CoA + AMP + PPi
Despois, as reaccións son as seguintes:A. Lehninger. Principios de Bioquímica. Omega. Barcelona. Páxinas 596-597. ISBN 84-282-0738-0.
1. Esterificación no OH do C1 do glicerol 3-fosfato dun acilo graxo catalizada pola glicerol-3-fosfato aciltransferase para orixinar un monoglicérido 3-P: Acilo graxo-S-CoA + glicerol 3-P → monoglicérido 3-P + CoA-SH. 2. Esterificación no OH do C2 do glicerol 3-fosfato do monoglicérido dun segundo acilo-graxo-CoA, catalizada pola 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferase, para formar un diglicérido 3-P (fosfatidato): Acilo graxo-S-CoA + monoglicérido 3-P → diglicérido 3-P + CoA-SH. 3. Desfosforilación do diglicérido 3-P (fosfatidato) realizada pola fosfatidato fosfatase, que deixa un OH libre: Diglicérido 3-P + H2O → 1,2-diglicérido + Pi 4. Esterificación dun terceiro acilo graxo no OH libre catalizada pola glicerol-3-fosfato aciltransferase, que dá lugar ao triglicérido: Acilo graxo-S-CoA + 1,2-diglicérido → triglicérido + CoA-SH
Regulación hormonal A insulina é unha hormona peptídica fundamental para a xestión do metabolismo corporal. A insulina libérase no páncreas cando soben os niveis sanguíneos de azucre (glicosa), e ten moitos efectos que ao final promoven a absorción e almacenamento do azucre e a lipoxénese.
A insulina estimula a lipoxénese principalmente ao activar dúas vías encimáticas. A piruvato deshidroxenase (PDH), converte o piruvato en acetil-CoA. A acetil-CoA carboxilase (ACC), converte o acetil-CoA producido pola PDH en malonil-CoA. O malonil-CoA proporciona os bloques de construción de dous carbonos necesarios para orixinar ácidos graxos máis grandes.
A estimulación da lipoxénese pola insulina tamén ocorre promovendo a captación de glicosa no tecido adiposo. O incremento da captación de glicosa pode ocorrer polo uso de transportadores de glicosa dirixidos á membrana plasmática ou pola activación de encimas lipoxénicos e glicolíticos por modificación covalente. Esta hormona ten efectos a longo prazo na expresión de xenes lipoxénicos. Hipotetízase que este efecto se produce por medio do factor de transcrición SREBP-1, e que a asociación da insulina e o SREBP-1 causa a expresión do xene da glicoquinase. A interacción da glicosa e a expresión xénica lipoxénica pénsase que está gobernada polo incremento da concentración dun metabolito da glicosa descoñecido a través da actividade da glicoquinase.
Outra hormona que pode afectar a lipoxénese a través da vía do SREBP-1 é a leptina. Está implicada no proceso ao limitar o almacenamento de graxas por inhibición da captación de glicosa e interferir con outras vías metabólicas adiposas. A inhibición da lipoxénese ocorre por regulación á baixa da expresión de xenes do metabolismo dos ácidos graos e triglicéridos. Por medio da promoción da oxidación dos ácidos graxos e a inhibición da lipoxénese, a leptina controla a liberación da glicosa almacenada no tecido adiposo.
Outra hormona que impide a estimulación da lipoxénese en células adiposas é a hormona do crecemento (GH). A hormona do crecemento orixina a perda de graxas pero estimula a ganancia de músculo. Un mecanismo proposto de como funcionan estas hormonas é que a hormona do crecemento afecta á sinalización da insulina facendo así diminuír a sensibilidade á insulina e á súa vez regulando á baixa a expresión da ácido graxo sintase. Outro mecanismo proposto sinala que a hormona do crecemento pode fosforilar STAT5A e STAT5B, que son factores de transcrición que forman parte da familia STAT (do inglés Signal Transducer And Activator Of Transcription, transdutor de sinais e activador da transcrición).
Tamén hai probas que suxiren que a proteína que estimula a acilación (ASP) promove a agregación de triglicéridos nos adipocitos. Esta agregación de triglicéridos prodúcese polo incremento da síntese de triglicéridos.
Desfosforilación pola PDH
A insulina estimula a actividade da piruvato deshidroxenase fosfatase. Esta fosfatase quita un fosfato da piruvato deshidroxenase activándoa e permitindo que se poida facer a conversión do piruvato a acetil-CoA. Este mecanismo orixina o incremento da velocidade de catálise deste encima, aumentando así os niveis de acetil-CoA. O aumento dos niveis de acetil-CoA incrementarán o fluxo non só na vía da síntese de ácidos graxos senón tamén o ciclo do ácido cítrico.
A acetil-CoA carboxilase A insulina afecta a acetil-CoA carboxilase (ACC) de xeito similar á PDH. Orixina a desfosforilación deste encima pola activación da PP2A fosfatase cuxa actividade resulta na activación do encima. O glicagón ten un efecto antagonista e incrementa a fosforilación, desactivación, inhibindo así a ACC e facendo máis lenta a síntese.
Ao influír na ACC, afecta a velocidade da conversión do acetil-CoA a malonil-CoA. O aumento do nivel de malonil-CoA empuxa o equilibrio a incrementar a produción de ácidos graxos por biosíntese. Os ácidos graxos de cadea longa son reguladores alostéricos negativos da ACC e así cando as células teñen suficientes ácidos graxos de cadea longa, finalmente inhibirán a actividade da ACC e deterán a síntese de ácidos graxos.
As concentracións de AMP e ATP da célula actúan como unha medida das necesidades de ATP dunha célula. Cando o ATP se está esgotando, hai un aumento de 5'AMP. Este aumento activa a proteína quinase activada polo AMP, que fosforila a ACC e, por tanto, inhibe a síntese de ácidos graxos. Isto é un modo útil de asegurar que a glicosa non se desvía á vía de almacaenamento en momentos en que os niveis de enerxía son baixos.
A ACC tamén se activa polo citrato. Cando hai abundancia de acetil-CoA no citoplasma para a síntese de graxas, procede a unha velocidade apropiada.
Regulación transcricional Os SREBPs xogan un papel nos efectos nutricionais ou hormonais sobre a expresión de xenes lipoxénicos.
A sobreexpresión de SREBP-1a ou SREBP-1c en células hepáticas de ratos ten como resultado a acumulación de triglicéridos hepáticos e maiores niveis de expresión dos xenes lipoxénicos.
A expresión de xenes lipoxénicos no fígado determinada pola glicosa e a insulina é moderada polo SREBP-1. O efecto da glicosa e a insulina sobre o factor transcricional pode producirse por varias vías; hai evidencias que suxiren que a insulina promove a expresión do ARNm do SREBP-1 en adipocitos e hepatocitos. Tamén se suxeriu que a hormona incrementa a activación transcricional pola SREBP-1 a través da fosforilación dependente da quinase MAP independentemente dos cambios nos niveis de ARNm. Xunto coa insulina, a glicosa tamén promove a actividade da SREBP-1 e a expresión do ARNm.
Notas
Véxase tamén Outros artigos Lipólise
Categoría:Metabolismo de lípidos