O transdutor de sinais e activador da tanscrición 1 (STAT1) é un factor de transcrición que nos humanos está codificado no xene STAT1 do cromosoma 2. É un membro da familia da proteína STAT.
Función Todas as moléculas STAT son fosforiladas por quinases asociadas ao receptor, o que causa a súa activación, dimerización por formación de homo- ou heterodímeros e finalmente o traslado ao núcleo para funcionaren alí como factores de tanscrición. Especificamente, STAT1 pode ser activado por varios ligandos como o interferón alfa (IFNα), interferón gamma (IFNγ), factor de crecemento epidérmico (EGF), factor de crecemento derivado de plaquetas (PDGF), interleucina 6 (IL-6) ou interleucina 27 (IL-27).
Os interferóns tipo I (IFN-α, IFN-β) únense aos receptores, causan a sinalización por medio de quinases, fosforilan e activan as quinases Jak TYK2 e JAK1 e tamén STAT1 e STAT2. As moléculas STAT forman dímeros e únense a ISGF3G/IRF-9. Isto permite que STAT1 entre no núcleo. STAT1 ten un papel clave en moitas expresións xénicas que causan a superivencia da célula, a viabilidade ou a resposta a patóxenos. Hai dous transcritos posibles formados por empalme alternativo que codifican dúas isoformas de STAT1. A isoforma STAT1α, a versión de lonxitude completa da poteína, é a principal isoforma activa, responsable da maior parte das funcións coñecidas de STAT1. A isoforma STAT1β, que carece dunha porción do C-terminal da proteína, está menos estudado, pero informouse que regula negativamente a activación de STAT1 ou que mediador de actividades antitumorais e antiinfeccións dependentes de IFN-γ.
STAT1 está implicado na regulación á alza de xenes debido a un sinal que pode ser dos interferóns de tipo I, tipo II ou tipo III. En resposta á estimulación polo IFN-γ, STAT1 forma homodímeros ou heterodímeros con STAT3, que se une ao elemento promotor GAS (Secuencia Activada polo interferón Gamma); en responsta á estimulación por IFN-α ou IFN-β, STAT1 forma un heterodímero con STAT2m que pode unirse ao elemento promotor ISRE (Elemento de Resposta eStimulada polo Interferón). En ambos os casos, a unión ao elemento promotor orixina un incremento da expresión de xenes estimulados por interferón (ISG).
A expresión de STAT1 pode ser inducida con disulfuro de dialilo, un composto que se encontra no allo.
Mutacións de STAT1 As mutacións da molécula STAT1 poden ser de ganancia de función ou de perda de función. Ambas as dúas causan diferentes fenotipos e síntomas. As infeccións comúns recorrentes son frecuentes tanto nas mutacións de ganancia coma de perda de función. Nos humanos STAT1 estivo baixo selección purificante cando as poboacións humanas cambiaron de ser cazadores-colectores a granxeiros, porque isto estivo acompañado dun cambio do espectro de patóxenos.
Perda de función A perda de función de STAT1 ou deficiencia de STAT1 pode ter moitas variantes. Hai dúas alteracións xenéticas principais que poden afectar a resposta dos interferóns de tipo I e III. Primeiro pode haber unha deficiencia parcial ou incluso completa de STAT1 autosómica recesiva. Isto causa que se favorezan doenzas bacterianas intracelulares ou infeccións virais e altera as respostas de IFN-α, β, γ e IL-27. En forma parcial poden atoparse altos niveis de IFN-γ no soro sanguíneo. Cando se testan no sangue completo, os monocitos non responden ao BCG e a doses de IFN-γ con produción de IL-12. Na forma completamente recesiva hai unha resposta moi baixa á medicación antiviral e antimicótica. En segundo lugar, a deficiencia parcial de STAT1 pode tamén ser unha mutación autosómica dominante; causando fenotipicamente unha alteración das respostas de IFN-γ e facendo que os pacientes sufran doenzas bacterianas intracelulares selectivas.
Nun rato knock-out preparado na década de 1990, descubriuse unha baixa cantidade de células T reguladoras CD4+ e CD25+ e case ningunha resposta de IFNα, β e γ, o cal favorecía as infeccións parasitarias, virais e bacterianas. O primeiro caso do que se informou de deficiencia de STAT1 en humanos foi unha mutación autosómica dominante na que os pacientes mostraban propensión ás infeccións micobacterianas. Outro informe dun caso foi dunha forma autosómica recesiva. Dous pacientes relacionados tiñan unha mutación con cambio de sentido homocigota en STAT1 que causaba unha alteración do empalme e, por tanto, un defecto na proteína madura. Os pacientes tiñan unha resposta parcialmente alterada dos IFN-α e IFN-γ. Agora considérase que a deficiencia de STAT1 recesiva é unha nova forma de inmunodeficiencia primaria e sempre que un paciente sofre infeccións bacterianas e virais repentinas, graves e inesperadas, debería considerarse como potenciamente deficiente para STAT1.
Os interferóns inducen a formación de dous activadores tanscricionais: o factor activador gamma (GAF) e o factor gamma estimulado polo interferón 3 (ISGF3). Unha mutación de STAT1 de liña xerminal heterocigota natural está asociada coa susceptibilidade ás micobacterias, pero non se atoparon enfermidades virais en dous pacientes non relacionados con esa mutación e con enfermidade micobacteriana non explicada (a inmunidade viral non estaba afectada).Dupuis S, Dargemont C, Fieschi C, et al. Impairment of mycobacterial but not viral immunity by a germline human STAT1 mutation. Science. 2001;293(5528):300–303. Esta mutación causaba unha perda de GAF e activación de ISGF3 pero era dominante para un fenotipo celular e recesiva para o outro. Alteraba a acumulación nuclear de GAF, pero non a de ISGF3 en células estimuladas por interferóns, o que implica que GAF é o mediador nos efectos antimicobacterianos pero non nos antivirais dos interferóns humanos. Máis recentemente, identificáronse dous pacientes con mutacións en STAT-1 homocigotas que desenvolveron tanto unha doenza diseminada despois da vacinación con BCG coma infeccións virais letais. As mutacións nestes pacientes causaban unha completa ausencia de STAT-1 e resultaban nunha falta de formación de GAF e de ISGF3.Dupuis S, Jouanguy E, Al Hajjar S, et al. Impaired response to interferon-alpha/beta and lethal viral disease in human STAT1 deficiency. Nat Genet. 2003;33(3):388–391.
Ganancia de función
As mutacións de ganancia de función para STAT1 descubríronse inicialmente en pacientes de candidíase mucocutánea crónica (CMC). Esta doenza consiste en infeccións persistentes da pel, mucosas oral ou xenital e uñas causadas por Candida, principalmente Candida albicans. A CMC pode con moita frecuencia ser o resultado dunha inmunodeficiencia primaria. Os pacientes con CMC adoitan sufrir tamén infeccións bacterianas (maiormente de Staphylococcus aureus), con infeccións no sistema respiratorio e pel. Nestes pacientes poden encontrarse tamén infeccións virais causadas principalmente por Herpesviridae, que tamén afectan a pel. As infeccións micobacterianas cáusanas a miúdo Mycobacterium tuberculosis ou bacterias ambientais. Son tamén moi comúns os síntomas autoinmunes como a diabetes tipo 1, citopenia, regresión do timo ou lupus eritematoso sistémico. Cando hai deficiencia de células T, estas doenzas autoinmunes son moi comúns. A CMC tamén se informou como síntoma común en pacientes con síndrome de hiper inmunoglobulina E (hiper-IgE) e con síndrome poliendócrina autoinmune tipo I. Informouse do papel da interleucina 17A, debido aos baixos niveis de células T produtoras de IL-17A en pacientes de CMC.
Descubriuse con varios métodos xenómicos e xenéticos que unha mutación heterocigota de ganancia de función de STAT1 é a causa de máis da metade dos casos de CMC. Esta mutación cáusase por un defecto no dominio superenrolado, no dominio que se une ao ADN, no dominio N-terminal ou no dominio SH2. Debido a isto hai un incremento da fosforilación porque é imposible a desfosforilación no núcleo. Estes procesos dependen de citocinas como os interferóns α, β, γ ou a interleucina 27. Como se mencionou antes, observáronse baixos niveis de interleucina 17A, o que impide a polarización de Th17 da resposta inmune.
Os pacientes con mutación de ganancia de función de STAT1 e CMC responden mal ou en absoluto ao tratamento con fármacos azólicos comos Fluconazole, Itraconazole ou Posaconazole. Ademais das infeccións virais e bacterianas comúns, estes pacientes desenvolven autoinmunidades ou mesmo carcinomas. É moi complicado atopar un tratamento debido á variedade de síntomas e resistencias, pero estanse testando inhibidores da vía JAK/STAT como Ruxolitinib e son unha posible elección para o tratamento destes pacientes.
Interaccións STAT1 ten interaccións con:
BRCA1, C-jun, CD117, Proteína que se une a CREB, Receptor de calcitriol, Receptor do factor de crecemento epidérmico, Anemia de Fanconi, grupo de complementación C, GNB2L1, IFNAR2, IRF1, ISGF3G Subunidade alfa do receptor da interleucina 27, MCM5, Diana de mamíferos da rapamicina, PIAS1, PRKCD, PTK2, Proteína quinase R, STAT2, STAT3, Src e TRADD.
Notas
Véxase tamén Bibliografía
Ligazóns externas FactorBook STAT1
Categoría:Expresión xénica Categoría:Sistema inmunitario Categoría:Proteínas Categoría:Factores de transcrición Categoría:Transdución de sinais