miniatura|300px|Ciclo celular. En laranxa a interfase, dividida en tres períodos: G1, S e G2. O resto da gráfica é a fase M ou de división celular, que consta de mitose (división do núcleo) e citocinese (división do citoplasma). As células que pasan á fase G0 están en estado quiescente. O ciclo celular é un conxunto ordenado de fenómenos que se desenvolve durante toda a vida da célula, e que leva a esta a crecer e a dividirse en dúas células fillas. Todas as células orixínanse a partir doutra previamente existente. O ciclo celular iníciase no momento en que aparece unha nova célula, descendente doutra que se divide, e remata no momento en que dita célula se divide e orixina dúas novas células fillas.
As células que se encontran no ciclo celular denomínanse proliferantes e as que se encontran en fase G0 chámanse células quiescentes. As células quiescentes, que non están en división de forma permanente ou moi prolongada (neuronas por exemplo) non se considera que estean no ciclo celular e dise que están na fase G0.
miniatura|Comparación entre a fisión binaria, mitose e meiose, tres tipos de división celular.
Fases do ciclo celular
A célula pode encontrarse en dous estados claramente diferenciados:
O estado de non división ou interfase. A célula realiza as súas funcións específicas e, se está destinada a dividirse, comeza por realizar a duplicación do seu ADN. O estado de división, chamado fase M.
Interfase
É o período comprendido entre dúas divisións celulares. É a fase máis longa do ciclo celular, e supón case o 95% do ciclo; transcorre entre dúas mitoses e comprende tres períodos:
Fase G1 (do inglés Gap 1, intervalo 1): É a primeira fase do ciclo celular, na que se produce crecemento celular con síntese de proteínas e de ARN. É o período que transcorre entre o fin dunha mitose e o inicio da síntese de ADN. Ten unha duración de entre 6 e 12 horas, e durante este tempo a célula duplica o seu tamaño e masa debido á continua síntese de todos os seus compoñentes, como resultado da expresión dos xenes que codifican as proteínas responsables do seu fenotipo particular. A carga xenética neste momento, en humanos é 2n 2c, é dicir, ten filamentos de cromatina repetidos ou homólogos (diploidía, 2n) e cada un ten unha cromátide (2c). Fase S (do inglés Synthesis): É a segunda fase do ciclo, na que se produce a replicación ou síntese do ADN. Como resultado cada filamento de cromatina se duplica e queda formado por dúas cromátides idénticas (cromátides irmás). O número de filamentos de cromatina non varía (2n), pero duplicouse o número de cromátides e a cantidade de ADN (4c cromátides), polo que a célula xa ten suficiente ADN para repartilo entre as súas dúas células fillas. O núcleo contén o dobre de proteínas nucleares e de ADN que ao principio. Cando máis tarde, no inicio da mitose, a cromatina se converta en cromosomas, estes aparecerán formados por dúas cromátides debido a esta duplicación. Ten unha duración dunhas 6-8 horas. Fase G2 (do inglés Gap 2): É a terceira fase de crecemento do ciclo celular na que continúa a síntese de proteínas e ARN. Ao final deste período aprécianse ao microscopio cambios na estrutura celular, que indican o comezo da división celular. Ten unha duración de entre 3 e 4 horas. Remata cando a cromatina empeza a condensarse ao inicio da mitose. A carga xenética en humanos é 2n 4c coma na fase S.
Fase M (mitose e citocinese)
É a división celular na que unha célula proxenitora (célula somática eucariota) se divide en dúas células fillas idénticas. Esta fase inclúe a mitose (á súa vez dividida en: profase, metafase, anafase, telofase), e a citocinese, que se inicia xa na telofase mitótica ou ás veces na anafase. Se o ciclo completo durase 24 h, a fase M duraría arredor de media hora (30 minutos). Ao inicio da mitose os filamentos de cromatina condénsase e pasan ao estado de cromosomas. centro|700px|miniatura|Micrografías de: á esquerda, interfase celular; despois, as distintas fases da mitose, dentro da fase M do ciclo celular.
Fase G0 de repouso Algunhas células non proliferativas dos eucariotas multicelulares entran neste estado G0 desde o G1 e dise que son quiescentes, e pode considerarse que quedan fóra do ciclo celular. Poden permanecer quiescentes por longos períodos de tempo ou mesmo indefinidamente (como xeralmente sucede coas neuronas). Este estado dáse sobre todo en células que están totalmente diferenciadas, como un proceso normal do seu desenvolvemento. Durante esta fase desaparecen da célula as ciclinas e as quinases dependentes de ciclinas.
Ademais, cando unha célula chega á senescencia tamén pode entrar nesta fase. A senescencia é un estado que se produce en resposta a danos no ADN ou da súa degradación, o que faría inviables ás posibles células fillas. Nas células senescentes a fase G0 é unha alternativa bioquímica á autodestrución por apoptose. O termo "post-mitótico" úsase ás veces para referirse tanto ao estado de quiescencia coma ao de senescencia das células.
Regulación do ciclo celular A regulación do ciclo celular en organismos eucariotas, pode comprenderse como unha toma de decisións que fai a célula segundo as condicións nas que está en determinados puntos críticos, de proseguir ou non cara a seguintes fases da división.L. H. Hartwell Twenty-Five Years of Cell Cycle Genetics Genetics, 1991 Deste modo, a célula controla as seguintes cuestións: miniatura|esquerda|450px|Esquema global dos elementos máis importantes implicados na regulación do ciclo celular.
Control da replicación do ADN. O ADN só debe replicarse unha vez para menter a euploidía celular. Na fase G1, a proteína ciclina-Cdk promove a adición ao complexo de recoñecemento da orixe de replicación do ADN duns reguladores chamados Cdc6, os cales recrutan a Mcm, formando o complexo prerreplicativo do ADN, que á súa vez recruta a maquinaria de replicación do ADN. Unha vez que se inicia a fase S, a Cdk-S causa a disociación de Cdc6 e a súa posterior proteólise, e a exportación ao citosol de Mcm, co que a orixe de replicación non pode, ata o ciclo seguinte, recrutar un complexo prerreplicativo (as degradacións proteolíticas sempre comportan irreversibilidade, ata que o ciclo inicie outra volta). Durante os períodos G2 e M mantense unida a estrutura de prerreplicación, ata que, tras a mitose, o nivel de actividade Cdk caia e isto permita a adición de Cdc6 e Mdm para o ciclo seguinte. Control do inicio da mitose. A ciclina B, típica na Cdk-M, está presente en todo o ciclo celular. A ciclina-Cdk está habitualmente inhibida por fosforilación por medio da proteína Wee, pero, ao final de G2, actívase unha fosfatase chamada Cdc25 que elimina o fosfato inhibidor e permite o aumento da súa actividade. Cdk-M inhibe a Wee e activa a Cdc25, o que produce unha retroalimentación positiva que permite a acumulación de Cdk-M. Control da separación das cromátides. Xa en mitose, tras a formación do fuso acromático e a superación do punto de restrición de unión a cinetocoros, as cromátides teñen que eliminar o seu esqueleto de cohesinas, que as une. Para isto, Cdk-M favorece a activación do APC (complexo promotor da anafase), unha ligase de ubiquitina, por unión a Cdc20. Este encima ubiquitiniza e favorece a ulterior degradación no proteasoma da segurina, inhibidor do encima separase que debe escindir as cohesinas. Se a separase (unha protease) está activa, rompe as cohesinas e separa as cromátides.
miniatura|Metafase tardía: placa metafásica previa á separación das cromátides. Control da saída da mitose. Unha vez que os niveis de Cdk-M son altos, parece difícil deter a dinámica da mitose e entrar na citocinese, pero isto ocorre porque o APC activado pola Cdk-M, tras un lapso cuxo mecanismo de control é aínda descoñecido, ubiquitiniza a ciclina B, producindo o cesamento absoluto de actividade Cdk-M. Control do mantemento do estado G1. No período G1, a actividade Cdk está moi diminuída porque: APC-Hct1 (Cdc20 só actúa en mitose) elimina toda a ciclina B; acumúlanse inhibidores de Cdk; e a transcrición de ciclinas vai diminuír. Para saír deste repouso, débense acumular ciclinas de G1. Isto contrólase por medio de factores de proliferación celular, que son sinais externos. Os mecanismos moleculares de activación de transcrición de xenes das fases S e G2 necesarios para continuar o ciclo son os seguintes: estes xenes están regulados pola proteína reguladora E2F, a cal se une aos promotores dos xenes das ciclinas de G1/S e S. E2F está controlada pola proteína do retinoblastoma (Rb), a cal, en ausencia de factores de crecemento, inhibe a actividade promotora da transcrición de E2F. Cando existen sinais de proliferación, Cdk-G1 fosforila Rb, que perde afinidade por E2F, disóciase desta e permite que se expresen os xenes da fase S. Ademais, como E2F acelera a transcrición do seu propio xene, as Cdk-S e G1/S fosforilan tamén a Rb e a Hct1 (activador de APC, que degradaría estas ciclinas), prodúcese unha retroalimentación positiva.
Compoñentes reguladores
O ciclo celular está controlado por un sistema que vixía cada paso. En momentos concretos do ciclo, a célula comproba que se cumpran as condicións para pasar á fase seguinte. Deste modo, se non se cumpren estas condicións, o ciclo para. Existen catro transicións principais:
Paso de G0 a G1: comezo da proliferación. Transición de G1 a S: inicio da replicación. Paso de G2 a M: inicio da mitose. Avance de metafase a anafase.
Os xenes que regulan o ciclo celular divídense en tres grandes grupos:Graña X, Reddy EP. Cell cycle control in mammalian cells: role of cyclins, cyclin dependent kinases (CDKs), growth suppressor genes and cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs). Oncogene. 1995 Jul 20;11(2):211-9.
Xenes que codifican proteínas para o ciclo. Encimas e precursores da síntese do ADN, encimas para a síntese e ensamblaxe de tubulina etc. Xenes que codifican proteínas que regulan positivamente o ciclo. Tamén chamados protooncoxenes, porque o seu mal funcionamento pode ocasionar un descontrol do ciclo e a formación dun tumor. As proteínas que codifican estes xenes activan a proliferación celular, para que células quiescentes pasen á fase S e entren en división. Algúns destes xenes codifican as proteínas do sistema de ciclinas e quinases dependentes de ciclina. Poden ser: Xenes de resposta temperá, inducidos aos 15 minutos do tratamento con factores de crecemento, sen necesidade de síntese proteica. Xenes de resposta tardía, inducidos máis dunha hora despois do tratamento con factores de crecemento. A súa indución parece estar causada polas proteínas producidas polos xenes de resposta temperá. Xenes que codifican proteínas que regulan negativamente o ciclo. Tamén chamados xenes supresores tumorais.
As ciclinas e as quinases dependentes de ciclinas (CDK), sintetízanse a partir de protooncoxenes e traballan en cooperación para regular o ciclo positivamente. Fosforilan serinas e treoninas de proteínas diana para desencadear procesos celulares.
Os protooncoxenes son xenes cuxa presenza ou activación a oncoxenes pode estimular o desenvolvemento de cáncer. Cando se activan esaxeradamente nas células normais provocan que estas perdan o control da división e se manteñan proliferando sen control.
miniatura|400px|dereita|Expresión diferencial de ciclinas nas distintas fases do ciclo. As ciclinas son un grupo heteroxéneo de proteínas cunha masa de 36 a 87 kDa. Distínguense segundo o momento do ciclo no que actúan. As ciclinas son proteínas de vida moi curta: tras disociarse das súas quinases asociadas, degrádanse con extrema rapidez.