miniatura|As frechas continuas negras e vermellas indican o sentido da gliconeoxénese. As vermellas son exclusivas da gliconeoxénese e as negras son comúns coa glicólise, pero funcionan en sentido contrario. As frechas negras descontinuas indican a glicólise.
A gliconeoxénese ou neoglicoxénese ("formación de novo azucre") é a ruta metabólica pola cal se producen moléculas de glicosa a partir de compostos que non son carbohidratos. É un proceso basicamente citosólico, que na súa maior parte ten lugar no fígado (en situación de xexún principalmente) e en menor medida no córtex dos riles. En humanos, os principais precursores utilizados na gliconeoxénese son: lactato, glicerol e certos aminoácidos, principalmente alanina. As reaccións da gliconeoxénese son inversas ás da glicólise excepto en tres puntos específicos.
En mamíferos, a maioría dos tecidos pode de suplir as súas necesidades enerxéticas a partir da oxidación de varios compostos, como aminoácidos, azucres e ácidos graxos; porén, algúns tecidos dependen case completamente da glicosa como fonte de enerxía metabólica. Para o cerebro humano e o sistema nervioso, e noutros tecidos e células como os eritrocitos, testículos, medula renal e tecidos embrionarios, a glicosa sanguínea é a única ou principal fonte de enerxía. Só o cerebro require preto de 120 g de glicosa cada día (máis da metade de toda a glicosa almacenada como glicóxeno en músculos e fígado). A longo prazo, todos os tecidos requiren tamén glicosa para outras funcións, tales como a síntese da ribosa dos nucleótidos ou da porción glicídica de glicoproteínas e glicolípidos. Por tanto, para sobreviviren, os organismos precisan ter mecanismos para manter os niveis sanguíneos de glicosa. Cando a concentración de glicosa circulante procedente da alimentación diminúe, o glicóxeno hepático e muscular é degradado (glicoxenólise) facendo que a glicemia volva a valores normais. Ademais, a subministración de glicosa que poden facer eses reservorios non é sempre suficiente (e non duraría máis de 10 a 18 horas). Entre as comidas e durante longos xexúns, ou despois de exercicios vigorosos, o glicóxeno consómese rapidamente, situación que tamén ocorre cando a dieta non achega suficiente glicosa ou cando hai dificultades na absorción da glicosa polas células. Nesas situacións, os organismos necesitan un método para sintetizar glicosa a partir de precursores que non sexan carbohidratos. Isto realízase pola vía metabólica da gliconeoxénese, a cal converte piruvato e compostos relacionados de tres e catro carbonos en glicosa.
As modificacións que ocorren no metabolismo da glicosa durante o cambio do estado alimentado a un estado de xexún están reguladas por hormonas como a insulina e o glicagón. O nivel ee insulina está elevado no estado alimentado, e o glicagón aumenta durante o xexún. A insulina estimula o transporte de glicosa a certas células, como as dos músculos e tecido adiposo, e tamén altera a actividade de encimas chave que regulan o metabolismo, estimulando o almacenamento de combustible. O glicagón contrarregula os efectos da insulina, estimulando a liberación dos combustibles almacenados e a conversión de lactato, aminoácidos e glicerol en glicosa.
A gliconeoxénese é un proceso presente en plantas, animais, fungos e diversos microorganismos, e as reaccións son practicamente as mesmas en todos os tecidos e todas as especies.
Nas plantas en xerminación, as graxas e proteínas almacenadas son convertidas, a través de rutas que inclúen a gliconeoxénese, no disacárido sacarosa, que se transporta pola planta en desenvolvemento e serve de fonte de enerxía. A glicosa e os seus derivados son precursores da síntese das paredes celulares das plantas, nucleótidos e coencimas, e unha variedade doutros metabolitos esenciais. En moitos microorganismos, a gliconeoxénese comeza a partir de compostos orgánicos simples de dous ou tres carbonos, como acetato, lactato e propionato presentes no seu medio. Aínda que as reaccións da gliconeoxénese son as mesmas en todos os organismos, o contexto metabólico e a regulación da ruta difiren dunha especie a outra e nos distintos tecidos.
Precursores miniatura|Precursores da gliconeoxénese. As tres maiores fontes de carbono para a gliconeoxénese en humanos son lactato, glicerol e aminoácidos, particularmente alanina.
O lactato prodúcese en situacións anaerobias en tecidos como músculo en exercicio intenso (que realiza a fermentación homoláctica) ou nos eritrocitos (non teñen mitocondrias para facer a respiración aerobia), así como polos adipocitos durante o estado alimentado, e é convertido en piruvato polo encima lactato deshidroxenase.
O glicerol libérase das reservas adiposas de triacilglicéridos e entra na vía gliconeoxénica como dihidroxiacetona-fosfato (DHAP).
Os aminoácidos proveñen principalmente do tecido muscular, onde poden obterse da degradación da proteína muscular, aínda que isto non sucede a non ser en caso de moita necesidade. Todos os aminoácidos, excepto a leucina e a lisina, poden orixinar glicosa ao seren metabolizados a piruvato ou oxalacetato, intermediarios do ciclo de Krebs. A alanina, o principal aminoácido glicoxénico, prodúcese no músculo a partir doutros aminoácidos e de glicosa.
Os ácidos graxos non poden converterse en glicosa en animais, con excepción dos ácidos graxos de cadea ímpar ou ramificada, os cales liberan propionato, un precursor do succinil-CoA. Os animais apenas temos ácidos graxos de número impar de carbonos, polo que esta vía non é moi importante, pero nos ruminantes si, porque as bacterias do seu rume fermentan toda a glicosa a propionato e outros ácidos e o animal non tería glicosa se non recorre á gliconeoxénese.
Nas plantas, especificamente durante a xerminación, o recurso dos ácidos graxos para a gliconeoxénese é importante. Utilizan o ciclo do glioxilato como un paso intermedio para poder converter ácidos graxos en azucres. O ciclo do glioxilato produce ácidos dicarboxílicos de catro carbonos (succinato) que poden entrar na gliconeoxénese. miniatura|dereita|Rutas da glicólise e a gliconeoxénese no fígado.
Ciclo de Cori e ciclo da alanina
Dous ciclos importantes dependen do processo da gliconeoxénese: o ciclo de Cori e o ciclo da alanina. O ciclo de Cori ocorre no músculo esquelético e nos eritrocitos e consiste na oxidación de glicosa a lactato, con posterior transporte dese produto ao fígado, onde se utilizará na gliconeoxénese. Ten lugar cando o músculo quedou en anaerobiose.
O ciclo da alanina, que ocorre soamente no músculo esquelético, consiste na oxidación da glicosa a piruvato, a metabolización do piruvato en alanina (para retirar o NH3 tóxico do músculo), e o transporte ao fígado, onde será reconvertida a piruvato e o NH3 excretado como urea. O piruvato é utilizado entón na gliconeoxénese. Este ciclo ten lugar cando se produce moita alanina no músculo, resultado de desaminacións e transaminacións entre aminoácidos e cetoácidos ou a partir do piruvato da glicólise ou en estados como a inanición no que se degradan proteínas.
Reaccións da gliconeoxénese
O proceso de gliconeoxénese superponse ao da glicólise, no sentido de que a maioría das reaccións son reversibles. Nos puntos onde a enerxética da reacción encimática non permite a reversibilidade utilízanse encimas diferentes, que poden funcionar nesas condicións, ou reaccións de rodeo, pero nas demais reaccións actúa o mesmo encima e os mesmos substratos da glicólise, pero en sentido inverso. Os encimas implicados están regulados de maneira que predomine a glicólise, ou a gliconeoxénese, dependendo das condicións fisiolóxicas. Os tres puntos onde a glicólise é irreversible in vivo son as reaccións catalizadas polos seguintes encimas: hexoquinase (conversión de glicosa en glicosa 6-fosfato), que é substituída na gliconeoxénese polo encima glicosa 6-fosfatase. fosfofrutoquinase-1 (paso de frutosa 6-fosfato a frutosa 1,6-bisfosfato), que é substituída na gliconeoxénese pola frutosa 1,6-bisfosfatase. piruvato quinase (conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato), que é substituída por varias reaccións "de rodeo" mitocondriais e citosólicas catalizadas pola piruvato carboxilase, malato deshidroxenase e fosfoenolpiruvato carboxiquinase.
Na gliconeoxénese podemos distinguir varias fases:
Conversión do piruvato en fosfoenolpiruvato Esta é unha das reaccións nas que a reversibilidade non é posible. Para salvar este inconveniente enerxético a célula realiza unha secuencia de reaccións nas mitocondrias e citosol das células hepáticas. Nas ratas, a primeira das reaccións desta secuencia é a transformación nas mitocondrias do piruvato en oxalacetato polo encima piruvato carboxilase, na que se gasta ATP e se incorpora un CO2. A segunda reacción, tamén mitocondrial, é a transformación do oxalacetato en malato pola malato deshidroxenase, na que se gasta NADH. O malato pode saír da mitocondria polo transportador de dicarboxilatos da membrana mitocondrial e chega ao citosol, onde están os encimas da gliconeoxénese. Xa no citosol reoxídase a oxalacetato, producindo NADH, en reacción catalizada pola malato deshidroxenase citosólica. Por último, intervén a fosfoenolpiruvato carboxiquinase, que transforma o oxalacetato en fosfoenolpiruvato, con gasto de GTP e descarboxilación con liberación de CO2. Ademais, a fosfoenolpiruvato carboxiquinase mitocondrial pode orixinar tamén fosfoenolpiruvato na mitocondria directamente a partir do oxalacetato, polo que nesta vía alternativa non habería que formar primeiro malato.
Estas reaccións de rodeo sumadas poden resumirse así:
piruvato + ATP + GTP → fosfoenolpiruvato + ADP + GDP + Pi
Téñase en conta nos balances enerxéticos finais, que para sintetizar unha glicosa son necesarias dúas moléculas de piruvato, polo que todos os gastos mostrados nestas reacción estarían duplicados.
Do fosfoenolpiruvato á frutosa 1,6-bisfosfato Estas reaccións son reversibles, polo que se utilizan os encimas da glicólise en sentido inverso. Nelas consómese un ATP e un NADH por cada piruvato inicial.
Da frutosa 1,6-bisfosfato á frutosa 6-fosfato Esta é outra reacción irreversible, polo que se utiliza un encima distinto do da glicólise. A frutosa 1,6-bisfosfatase hidroliza un dos fosfatos da frutosa 1,6-bisfosfato, transformándoa en frutosa 6-fosfato.
frutosa 1,6-bisfosfato + H2O → frutosa 6-fosfato + Pi
Da frutosa 6-fosfato á glicosa 6-fosfato Son necesarias dúas reaccións para realizar esta transformación, pero son as mesmas ca as da glicólise, que agora funcionan en sendido inverso.
Da glicosa 6-fosfato á glicosa libre A reacción glicolítica coa hexoquinase non se pode utilizar, porque é irreversible. No seu lugar úsase o encima glicosa 6-fosfatase do retículo endoplasmático do fígado e riles dos vertebrados. Esta glicosa formada no fígado pasa ao sangue e é distribuída polo corpo.
glicosa 6-fosfato + H2O → glicosa + Pi
Todas as reaccións A continuación móstranse todas as reaccións da gliconeoxénese partindo dunha molécula de lactato como precursor. 70px NAD+ NADH + H+50pxLactato deshidroxenase 70px HCO3−ATP ADP + PiFicheiro:R-Pfeil rechts 1-3.svgPiruvato carboxilase 70px GTP GDP +CO2Ficheiro:R-Pfeil rechts 1-3.svgFosfoenolpiruvato carboxiquinase 130px L-Lactato Piruvato Oxalacetato Fosfoenolpiruvato
130px +H2OEnolase50px 130px Fosfogliceratomutase50px 100px ATP ADP50pxFosfogliceratoquinase 130px Fosfoenolpiruvato D-2-fosfoglicerato D-3-fosfoglicerato D-1,3-bisfosfoglicerato
120px NADH NAD+ +H+ + Pi50pxGliceraldehido 3-fosfato deshidroxenase 100px Triosafosfatoisomerase50px 60px Frutosa-bisfosfato aldolase50px 120px D-1,3-bisfosfoglicerato D-Gliceral-dehido-3-fosfato Dihidroxi-acetona-fosfato β-D-Frutosa 1,6-bisfosfato