miniatura|350px|Estrutura química da unidade disacárida que forma o condroitín sulfato. Condroitín-4-sulfato: R1 = H; R2 = SO3H; R3 = H. Condroitín-6-sulfato: R1 = SO3H; R2, R3 = H. O condroitín sulfato ou sulfato de condroitina é un heteropolisacárido sulfatado do grupo dos glicosaminoglicanos composto por unha unidade disacárida repetida formada por N-acetilgalactosamina e ácido glicurónico. O condroitín sulfato está normalmente asociado a proteínas, formando proteoglicanos. Unha cadea de condroitín sulfato pode constar de máis de 100 azucres individuais, cada un dos cales pode estar sulfatado en posicións e en número diverso.
O condroitín sulfato é un importante compoñente da maioría dos tecidos dos vertebrados e invertebrados e abunda naqueles que posúen moita matriz extracelular, como os que forman os tecidos conectivos do corpo, cartilaxe, pel, vasos sanguíneos, ligamentos e tendóns. O condroitín sulfato achega á cartilaxe as súas propiedades mecánicas e elásticas, e dálle a ese tecido moita da súa resistencia á compresión.
Descrición e propiedades físico-químicas
As cadeas de condroitín sulfato son polisacáridos de lonxitude variable que conteñen dous monosacáridos alternados: D-ácido glicurónico (GlcA) e N-acetil-D-galactosamina (GalNac). Dentro desta unidade disacárida os enlaces glicosídicos entre os azucres son beta 1,3, e entre unha unidade disacárida e a seguinte son beta 1,4. Cando algúns dos residuos de ácido glicurónico están epimerizados a ácido L-idurónico (IdoA), o polisacárido resultante xa non é condroitín sulfato senón dermatán sulfato.
Unión a proteínas
As cadeas de condroitín sulfato están unidas aos grupos hidroxilo dos residuos de serina das proteínas. Descoñécese exactamente como se seleccionan as proteínas que se van unir aos glicosaminoglicanos. Empiricamente, as serinas glicosiladas acostuman ir seguidas de glicina e teñen residuos ácidos contiguos.
A unión das cadeas de glicosaminoglicanos empeza con catro monosacáridos que forman un patrón fixo: xilosa (Xil) - Galactosa (Gal) - galactosa – ácido glicurónico (GlcA). Cada azucre únese pola acción dun encima específico, o que permite múltiples niveis de control sobre a síntese de gicosaminoglicanos. A xilosa empeza a unirse ás proteínas no retículo endoplasmático, entanto que o resto dos azucres se unen no aparato de Golgi.
Sulfatación
Cada monosacárido pode estar sulfatado unha ou dúas veces. Normalmente os hidroxilos das posicións 4 e 6 da N-acetil-galactosamina están sulfatados. A sulfatación realízase por sulfotransferases específicas. O grupo sulfato fíxase na galactosamina en posición 4 e 6, o que explica a existencia de dous isómeros do condroitín sulfato. A sulfatación nestas diferentes posicións confire as actividades biolóxicas específicas ás cadeas de condroitín sulfato.
Tipos O condroitín sulfato foi illado moito antes de que se determinase a súa estrutura, o que fixo que houbese cambios nas súas denominacións ao longo do tempo. Free PDF online Os primeiros investigadores designaron con letras as diferentes fraccións desta substancia.
Letra identificativa Posición de sulfatción Nome sistemático Condroitín sulfato A carbono 4 da N-acetilgalactosamina (GalNAc) condroitín-4-sulfato Condroitín sulfato C carbono 6 da GalNAc condroitín-6-sulfato Condroitín sulfato D carbono 2 do ácido glicurónico e 6 da GalNAc condroitín-2,6-sulfato Condroitín sulfato E carbonos 4 e 6 da GalNAc condroitín-4,6-sulfato
Unha denominación antiga é "condroitín sulfato B", que hoxe se denomina dermatán sulfato, e non se clasifica xa como unha forma de condroitín sulfato.
O termo condroitina (sen engadirlle "sulfato") úsase ás veces para a designar a fracción con pouca ou ningunha sulfatación, Free PDF online aínda que este uso non está xeneralizado.
Aínda que o nome "condroitín sulfato" parece que suxire que é un sal cun anión sulfato, en realidade non é así, xa que o sulfato está unido covalentemente ao azucre. Máis ben o que ocorre é que, como a molécula ten moitas cargas negativas a pH fisiolóxico, hai catións incorporados nos sales de condroitín sulfato. As preparacións comerciais de condroitín sulfato son normalmente sales de sodio. Mesmo algúns investigadores, como Barnhill et al. suxiren que todas as preparacións de condroitín sulfato se denominen "condroitín sódico" sen facer referencia á súa sulfatación.
Funcións
A función do condroitín sulfato no organismo depende das propiedades de todo o proteoglicano do cal forma parte. Estas funcións poden ser de tipo estrutural e de tipo regulador ou ambas as dúas á vez.
Función estrutural
O condroitín sulfato é o compoñente maioritario da matriz extracelular da maioría dos tecidos de vertebrados e representa un elemento importante no mantemento da integridade estrutural dos tecidos con abondosa matriz extracelular (tecidos conectivos, cartilaxe, pel, vasos sanguíneos, ligamentos e tendóns). Esta función é típica dos proteoglicanos de elevado peso molecular como o agrecán, versicán, brevicán e neurocán.
Como parte do agrecán, o condroitín sulfato é o compoñente maioritario da cartilaxe. O nivel de agregación e as fortes cargas dos grupos sulfato do condroitín sulfato danlle a propiedade de retención de auga a estes proteoglicanos, o que proporciona á cartilaxe resistencia á compresión.
Nas enfermidades articulares dexenerativas, como a artrose, prodúcese unha deterioración e perda de cartilaxe articular. Unha fase chave no proceso dexenerativo artrósico é a perda de proteoglicano (formado por condroitín sulfato) do tecido cartilaxinoso, o que somete á súa rede de coláxeno a un mal funcionamento mecánico.
Función reguladora
A capacidade interactiva do condroitín sulfato coas proteínas da matriz extracelular débese ás cargas negativas da molécula. Estas interaccións son importantes para regular un abano diverso de actividades celulares. Aínda que ditas funcións non están tan ben caracterizadas coma as do heparán sulfato, seguen descubríndose novas funcións dos proteoglicanos con condroitín sulfato. Os lecticanos son a parte principal da matriz extracelular do cerebro, onde as cadeas de condroitín sulfato funcionan estabilizando as sinapses cerebrais, xa que forman parte das redes perineuronais. Cando existen danos no sistema nervioso central, os niveis de proteoglicanos con condroitín sulfato aumentan, de maneira que actúan impedindo a rexeneración das terminacións nerviosas danadas.
No desenvolvemento cortical fetal o condroitín sulfato exprésase na Sub Placa e actúa como un sinal de stop para as neuronas que migran desde a Zona Ventricular. As neuronas que se deteñen aquí poden despois ser programadas para posteriores migracións a capas específicas da placa cortical.
Aplicacións en medicina
O condroitín sulfato está considerado como fármaco de acción sintomática lenta para a artrose (SYSADOA, Symptomatic Slow Acting Drug for Osteoarthritis) en máis de 22 países europeos,Jordan KM, Arden NK. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis, 2003; 62:1145–1155., e en Estados Unidos está regulado pola FDA (Food and Drug Administration) como suplemento nutricional. Ademais, o condroitín sulfato tamén se usa en medicina veterinaria para o tratamento das patoloxías articulares de animais como cans, gatos e cabalos.
Como fármaco, o condroitín sulfato pertence ao grupo M01AX: Outros antiinflamatorios e antirreumáticos non esteroideos (clasificación ATC -Anatomic Therapeutic Chemical Classification- da Organización Mundial da Saúde que utiliza un sistema de clasificación internacional no que todos os fármacos están subdivididos en categorías segundo o órgano ou o aparato sobre o que actúan e segundo as súas propiedades químicas, farmacolóxicas e terapéuticas).
O condroitín sulfato extráese principalmente de cartilaxe bovina, porcina ou mariña (de quenllas principalmente). O método de extracción inclúe un tratamento proteolítico seguido dunha separación específica e unha purificación. O condroitín sulfato usado na maioría dos estudos extráese da traquea bovina (95% de pureza), e é o que se utiliza nos ensaios clínicos, e por tanto, do que se coñece mellor a súa eficacia e seguridade a nivel clínico.
Dependendo da orixe terrestre ou mariña da especie animal da que se extrae, o condroitín sulfato mostra diferentes proporcións de sulfato en posición 4 ou na 6, e diferentes medias de masa molecular.
Farmacoloxía
A dose oral de condroitín sulfato en ensaios clínicos en humanos é de 800 - 1.200 mg/día.
A prescrición de condroitín sulfato é o tratamento sintomático normal da artrose. O condroitín sulfato preséntase en doses de 800 mg/día (2 x 400 mg cápsulas), preferentemente nunha dose (dúas cápsulas á vez) e tómase durante polo menos 3 meses. Porén, en pacientes con sintomatoloxía inflamatoria importante, está indicado comezar cunha dose de 1200 mg/día (3 x 400 mg cápsulas ao día nunha soa toma ou en dúas doses) durante as primeiras 4 ou 6 semanas para seguir con 800 mg/día ata completar o período de administración de polo menos 3 meses.Pavelka K, Bucsi L, Manopulo R. Double-blind, dose-effect study of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in the treatment of femoro-tibial osteoarthritis. Litera Rheumatologica 1998, 24:21-30.
En ningún estudo clínico levado a cabo con condroitín sulfato se identificaron efectos adversos graves nin sobredoses.
Propiedades farmacocinéticas
Varios estudos farmacocinéticos levados a cabo en humanos e animais sinalan que o condroitín sulfato pode absorberse oralmente e que a biodispoñibilidade de condroitín sulfato varía entre un 15 e un 24% da dose administrada por vía oral. Da fracción absorbida de condroitín sulfato, o 10% está en forma de condroitín sulfato e o 90% en forma de derivados despolimerizados de menor peso molecular. Tras a administración oral de condroitín sulfato, a concentración máxima de condroitín sulfato en sangue atínxese nunhas 4 horas.
En sangue, o 85% da concentración de condroitín sulfato e dos derivados despolimerizados está fixada a diversas proteínas plasmáticas. O volume de distribución de condroitín sulfato é relativamente pequeno, arredor de 0,3 l/kg. No home, o condroitín sulfato presenta afinidade polo tecido articular. En particular, Ronca et al,Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage. 1998;6 Suppl A:14-21. atoparon que o condroitín sulfato non se absorbe rapidamente no tracto gastrointestinal e que un elevado contido desta molécula se encontra despois no líquido sinovial e cartilaxe.
Metabolízase polo menos o 90% da dose de condroitín sulfato. O fígado, os riles e outros órganos participan na despolimerización de condroitín sulfato. O condroitín sulfato non é metabolizado por encimas do citocromo P450 (superfamilia de hemoproteínas), o que é de grande transcendencia, xa que implica que o condroitín sulfato non pode presentar interaccións metabólicas con outros medicamentos (eliminación).
O tempo de vida media está entre 5 e 15 horas. A vía de eliminación de condroitín sulfato e dos derivados despolimerizados máis importante é o ril.
A cinética encimática do condroitín sulfato é de primeiro orde ata doses de 3000 mg, o que implica que non se acumula no organismo ata esa dose.
Toxicidade
O condroitín sulfato é unha substancia natural endóxena presente na matriz extracelular de moitos tecidos do corpo, entre eles a cartilaxe, e non presenta interaccións con outros medicamentos, xa que non é metabolizado polo citocromo P450.