miniatura|Rutas da biosíntese dos eicosanoides a partir do ácido araquidónico: tres delas son vías paralelas que parten do ácido eicosapentaenoico e do ácido ácido dihomo-gamma-linolénico.
En bioquímica os eicosanoides (o termo máis usadoFacendo unha procura na base de artigos científicos PubMed procurando "eicosanoid"All fields aparecen 4.610 artigos co termo eicosanoide (eicosanoid) , mentres que procurando "icosanoid"[All fields] só aparecen 41 artigos co termo icosanoide (icosanoid) .) ou icosanoidesIUPAC Goldbook - icosanoid. Nesta referencia a propia IUPAC recoñece que os especialistas nese campo da bioquímica usan comunmente "eicosanoide", a pesar de estar recomendado "icosanoide". (a IUPAC prefire este último actualmenteÍndice Medtradiario. Tremedica.org - Letra E (ver eicosanoid) Cita: "Nun principio, a IUPAC adoptou o prefixo eicosa para designar as cadeas de 20 átomos de carbono, pero na edición da Nomenclatura da Química Orgánica de 1973 retractouse explicitamente e introduciu icosa". [...] "Pero como durante moitos anos se aceptou o prefixo eicosa, os bioquímicos seguen referíndose ao ácido araquidónico como ácido 5,6,8,9-eicosatetraenoico (con e e os indicadores numéricos antes do nome) e chamando eicosanoides aos seus derivados".) son lípidos con función sinalizadora ou mediadora orixinados pola oxidación de ácidos graxos esenciais de 20 carbonos do tipo omega-3 e omega-6.
Funcionan en vertebrados e invertebrados exercendo un complexo control sobre diversos sistemas corporais, principalmente na inflamación ou inmunidade, e como mensaxeiros no sistema nervioso central. As redes de control que dependen dos eicosanoides están entre as máis complexas do corpo humano.
Os eicosanoides ω-6 son xeralmente proinflamatorios; e os ω-3 teñen unha actividade proinflamatoria moito menor. As cantidades e o equilibrio entre estes lípidos na dieta dunha persoa afectan ás funcións que os eicosanoides controlan no corpo, con efectos sobre as enfermidades cardiovasculares, os triglicéridos, presión sanguínea e artrite. Fármacos antiinflamatorios como a aspirina e outros antiinflamatorios non esteroideos (AINEs) actúan reducindo a síntese de eicosanoides.
Existen catro grandes familias principais de eicosanoides: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. Os tres primeiros pertencen ao grupo dos prostanoides. Outras familias menores de tipo eicosanoide, chamadas eicosanoides non clásicos ou novos son as lipoxinas e eoxinas, entre outros. As familias divídense en dúas ou tres series separadas, que derivan dun ácido graxo esencial ω-3 ou ω-6. As diferentes actividades destas series explican en gran medida os efectos sobre a saúde das graxas ω-3 e ω-6.
Nomenclatura "Eicosanoide" (do grego eicosa-, que significa "vinte") é o termo colectivo utilizado para designar a todos os derivados osixenados de tres diferentes ácidos graxos esenciais de 20 carbonos (para unha discusión sobre o significado de "ácido graxo esencial" véxase dita páxina). Eses tres ácidos graxos son: Ácido eicosapentaenoico (EPA), un ácido graxo ω-3 con 5 dobres enlaces; Ácido araquidónico (AA), un ácido graxo ω-6, con 4 dobres enlaces; Ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA), un ω-6, con 3 dobres enlaces. O uso actual máis común limita o termo eicosanoides aos leucotrienos (LT) e os tres tipos de prostanoides (prostaglandinas ou PG, prostaciclinas ou PGI, e tromboxanos ou TX). Estes son os denominados "eicosanoides clásicos" e esta é a definición de eicosanoide que se utilizará neste artigo. Porén, existen outras varias clases de compostos que tecnicamente poden tamén denominarse eicosanoides, e que se denominan "eicosanoides non clásicos", entre os cales están: hepoxilinas, resolvinas, isofuranos, isoprostanos, lipoxinas, epi-lipoxinas, ácidos epoxieicosatrienoicos (EETs) e endocannabinoides.
Na táboa resúmense os principais eicosanoides "clásicos" e "non clásicos".
+Vías dos eicosanoidesEicosanoides 'clásicos'Outras moléculas derivadas de ácidos graxos esenciais de 20 carbonosOs ácidos graxos teñendous destinos eicosanoides: Vía da 5-lipoxixenase: Leucotrienos Vía da ciclooxixenase("prostanoides"): Prostaglandinas Prostaciclina Tromboxanos Outras rutas oxidativas xeranprodutos similares: Vía da 12-lipoxixenase: Hepoxilinas Lipoxinas Vía do citocromo P450: Ácido epoxieicosatrienoico Peroxidación por radicais libres: Isoprostanos IsofuranosAdición poretanolamina ou glicerol: Anandamida e outrosendocannabinoides
Cada eicosanoide desígnase por unha abreviación de 4 caracteres, que se compón de: A súa abreviatura de dúas letras (indicada arriba), por exemplo, tromboxano = TX a prostaciclina PGI; que tamén foi clasificada como prostaglandina mantén o seu identificador tradicional. Unha terceira letra; os eicosanoides con diferentes terceiras letras teñen os dobres enlaces e os grupos químicos situados en diferentes posicións do seu esqueleto. As letras indican xeralmente a orde en que foron descritos na literatura científica. Pode verse un diagrama para as PG [A–H] nesta referencia . Un subíndice, que indica o número de dobres enlaces que teñen. Exemplos: Os prostanoides derivados do ácido eicosapentaenoico teñen tres dobres enlaces (por exemplo, PGG3, PGH3, PGI3, TXA3) e os leucotrienos teñen cinco (LTB5). Os prostanoides derivados do ácido araquidónico teñen dous dobres enlaces (por exemplo, PGG2, PGH2, PGI2, TXA2) e os leucotrienos teñen catro (LTB4).
Ademais, a estereoquímica pode diferir e indícase con letras gregas, por exemplo, PGF2α. Tamén pode aparecer a/b. A PGF2a/b indica a orientación dos hidroxilos (-OH) en comparación co anel: a = os hidroxilos están orientados cara ao mesmo lado, e b = cara a lados opostos.
Biosíntese A osixenación que orixina os eicosanoides está catalizada por dúas familias de encimas: Ciclooxixenases, ou COX, que xeran os prostanoides. Lipoxixenases, ou LOX, con varias formas. A 5-lipoxixenase (5-LO) xera os leucotrienos.
Os eicosanoides non se almacenan nas células, senón que son sintetizados a medida que son necesarios. Derivan de ácidos graxos que forman parte da membrana plasmática e envoltura nuclear.
A biosíntese dos eicosanoides empeza cando a célula é activada por un trauma mecánico, citocinas, factores de crecemento ou outros estímulos. (O estímulo mesmo pode ser un eicosanoide procedente dunha célula veciña; as vías de estimulación son complexas). Isto desencadea a liberación dunha fosfolipase na membrana celular. A fosfolipase viaxa desde alí ata a membrana nuclear. Alí, a fosfolipase cataliza a hidrólise de ésteres de fosfolípidos (pola fosfolipase A2) ou de diacilglicéridos (pola fosfolipase C). Isto libera un ácido graxo esencial de 20 carbonos. Esta hidrólise parece ser a reacción limitante da síntese dos eicosanoides.
Os ácidos graxos poden liberarse por algunha das varias fosfolipases que existen. Delas, a fosfolipase A2 citosólica tipo IV (cPLA2) é a principal, xa que as células que carecen de cPLA2 xeralmente non poden sintetizar eicosanoides. A fosfolipase cPLA2 é específica de fosfolípidos que conteñen ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico ou GPLA na posición SN2. A cPLA2 pode tamén liberar o lisofosfolípido que orixina o factor activador das plaquetas.
Peroxidación e especies reactivas do osíxeno Despois, o ácido graxo libre osixénase seguindo varias posibles vías, que se indican no esquema. As rutas seguidas (por medio da lipoxixenase ou da COX) engaden osíxeno molecular (O2). Aínda que o ácido graxo é simétrico, os eicosanoides resultantes teñen quiralidade; e a oxidación ten lugar con grande estereoespecificidade.
A oxidación dos lípidos é perigosa para as células, especialmente cando ocorre preto do núcleo. Existen elaborados mecanismos que preveñen as oxidacións indesexadas. A COX, e as lipoxixenases e fosfolipases están estreitamente controladas; e hai polo menos oito proteínas que se activan para coordinar a xeración de leucotrienos. Varias delas existen en múltiples isoformas.
A oxidación pola COX ou pola lipoxixenase libera especies reactivas do osíxeno e os produtos iniciais na xeración de eicosanoides son peróxidos moi reactivos. O LTA4 pode formar adutos co ADN tisular. Outras reaccións das lipoxixenases xeran danos celulares; en modelos de ratos está implicada a 15-lipoxixenase na patoxénese da aterosclerose. A oxidación na xeración dos eicosanoides está compartimentalizada, o que limita os danos causados polos peróxidos. Os encimas que biosintetizan os eicosanoides (por exemplo, glutatión-S-transferases, epóxido hidrolases e proteínas transportadoras) pertencen a familias que teñen funcións moi relacionadas coa detoxificación celular. Isto suxire que a sinalización por eicosanoides puido evolucionar a partir da detoxificación das especies reactivas do osíxeno.
A célula debe obter algún beneficio ao xerar hidroperóxidos lipídicos preto do núcleo. As prostaglandinas e tromboxanos poden mediar ou regular a transcrición alí; O LTB4 é un ligando para o receptor activado polo proliferador do peroxisoma alfa (PPAR-alfa).
+Estruturas dalgúns eicosanoides200px 170px 180px| Prostaglandina E1. Os aneis de 5 membros son característicos desta clase. Tromboxano A2. Os osíxenosdesprazáronse dentro do anel. Leucotrieno B4. Con 3 dobres enlaces conxugados. 200px200px Prostaciclina I2. O segundo anel distíngueos das prostaglandinas.Leucotrieno E4, un exemplo de cisteinil leucotrieno.
A ruta dos prostanoides miniatura|350px|
Numerais = Compostos prostanoides: 1 Prostaglandina H2; 2 Prostaglandina E2; 3 Prostaglandina F2; 4 Prostaglandina A2; 5 Prostaglandina B2; 6 Prostaglandina D2; 7 Prostaglandina J2; 8 Prostaglandina I2 (prostaciclina); 9 6-ceto-prostaglandina Fα; 10 Tromboxano A2. Texto = Encimas: A. Prostaglandina E sintase; B. Prostaglandina E 9-cetorredutase; C. Prostaglandina D sintase; D. Prostaciclina sintase; E. Tromboxano-A sintase.
A ciclooxixenase (COX) cataliza a conversión dos ácidos graxos esenciais libres en prostanoides (prostaglandinas, prostaciclina, tromboxanos) nun proceso en dous pasos. Primeiro, engádense dúas moléculas de O2 en forma de enlaces peróxido, e fórmase un anel de 5 átomos de carbono no medio da molécula. Isto forma un intermediato inestable de curta vida, a prostaglandina G (PGG). Despois, un dos enlaces peróxido elimina un só osíxeno, formando a PGH.
As tres clases de prostanoides vanse orixinar a partir da PGH. Todos teñen o característico anel no centro da molécula, pero difiren nas súas estruturas. Os compostos de PGH (precursores de todos os demais) teñen o anel de 5 carbonos, no que hai unha ponte de dous osíxenos (un peróxido). Como se mostra no exemplo da figura anterior das Estruturas dalgúns eicosanoides, as prostaglandinas derivadas conteñen un só anel insaturado de 5 carbonos. Nas prostaciclinas, este anel está unido a outro anel con osíxeno. Nos tromboxanos o anel faise de 6 membros e cun osíxeno. Os leucotrienos non teñen anel.
Varios fármacos reducen a inflamación bloqueando a síntese de prostanoides, como a aspirina.
A ruta dos leucotrienos Véxase Leucotrieno#Biosíntese.
O encima 5-lipoxixenase (5-LO) utiliza a proteína activadora da 5-lipoxixenase (FLAP) para converter o ácido araquidónico en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que se reduce espontaneamente a ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE). O encima leucotrieno A sintase actúa sobre o 5-HPETE converténdoo en leucotrieno A4 (LTA4), o cal pode ser convertido en LTB4 polo encima leucotrieno A4 epóxido hidrolase. Os eosinófilos, mastocitos, e macrófagos alveolares utilizan o encima leucotrieno C4 sintase para conxugar o glutatión con LTA4 formando LTC4, o cal será transportado fóra da célula, onde se lle elimina un residuo de ácido glutámico, dando lugar ao LTD4. O leucotrieno LTD4 é despois escindido por dipeptidases para formar LTE4. Os leucotrienos LTC4, LTD4 e LTE4 conteñen todos cisteína e denomínanse cisteinil leucotrienos.
Funcións e farmacoloxía