miniatura|dereita|Proxesterona. Nome IUPAC: Pregn-4-ene-3,20-diona. miniatura|dereita|Modelo da proxesterona. Número CAS: 57-83-0.
A proxesterona ou P4 (pregn-4-ene-3,20-diona) é unha hormona esteroide de 21 carbonos implicada no ciclo menstrual feminino, embarazo (mantén a xestación) e na embrioxénese nos humanos e noutras especies. A proxesterona pertence a unha clase de hormonas chamadas proxestáxenos, e é o principal proxestáxeno natural humano.
Igual que outros esteroides, a proxesterona consta de catro ciclos hidrocarbonados unidos. Contén grupos químicos oxixenados cun grupo cetona no C-3, e dúas ramificacións metilo. É hidrófoba.
A proxesterona prodúcese nos ovarios (polo corpo lúteo), as glándulas adrenais ou suprarrenais, e, durante o embarazo, na placenta. Non obstante, a proxesterona obtense xeralmente da planta Dioscorea da familia do iñame. A Dioscorea produce grandes cantidades dun esteroide chamado diosxenina, que pode converterse en proxesterona no laboratorio.
Historia
A proxesterona foi descuberta independentemente por catro grupos de investigación.
Willard Myron Allen foi un codescubridor da proxesterona xunto co seu profesor de anatomía George Washington Corner na Universidade de Rochester Medical School en 1933. Allen determinou primeiro o seu punto de fusión, peso molecular, e estrutura molecular parcial. Tamén foi o que lle deu o nome de proxesterona derivado de Progestational Steroidal ketone (cetona esteroide proxestacional).
Fontes Animais
A proxesterona prodúcese nos ovarios (polo corpo lúteo), as glándulas adrenais ou suprarrenais, e, durante o embarazo, na placenta. A proxesterona almacénase tamén no tecido adiposo.
Nos humanos, aumenta a produción de proxesterona durante o embarazo:
En primeiro lugar, a fonte é o corpo lúteo que é mantido activo pola gonadotropina coriónica humana (hCG) dos tecidos do embrión. Despois da 8ª semana, a produción de proxesterona pasa a facerse na placenta. A placenta utiliza o colesterol materno como o substrato inicial para a síntese da hormona, e a maioría da proxesterona producida entra na circulación sanguínea materna, pero unha parte pasa á circulación fetal e é utilizada como substrato para a síntese de corticosteroides fetais. Ao termo do embarazo a placenta produce uns 250 mg de proxesterona por día. Unha fonte adicional de proxesterona son os produtos lácteos. Despois do consumo de produtos lácteos o nivel de proxesterona biodispoñible aumenta.
Plantas
Detectouse a presenza de proxesterona polo menos nunha planta, a nogueira (Juglans regia). Ademais, esteroides similares á proxesterona foron atopados na Dioscorea mexicana e outras Dioscorea. A Dioscorea mexicana forma parte da familia do iñame, nativa de México. Esta planta contén un esteroide chamado diosxenina que se extrae da planta para convertelo en proxesterona no laboratorio.
Outra planta que contén substancias doadamente convertibles en proxesterona é a Dioscorea pseudojaponica nativa de Taiwán. Este iñame taiwanés contén saponinas, esteroides que poden transformarse en diosxenina e despois en proxesterona.
Outras das Dioscorea con este tipo de substancias esteroideas son principalmente a Dioscorea villosa e a Dioscorea polygonoides. A Dioscorea villosa contén o 3,5% de diosxenina. A Dioscorea polygonoides contén o 2,64% de diosxenina. A maioría destas especies viven en países tropicais e subtropicais.
Síntese Biosíntese miniatura|dereita|500px|Arriba: Conversión do colesterol (1) en pregnenolona (3) e desta en proxesterona (6).Abaixo: A proxesterona é importante na síntese de aldosterona (mineralocorticoide), e a 17-hidroxiproxesterona é importante para sintetizar cortisol (glicocorticoide), e a androstenediona para a síntese dos esteroides sexuais.
Nos mamíferos, a proxesterona (6), igual que as outras hormonas esteroides, sintetízase a partir da pregnenolona (3), a cal á súa vez deriva do colesterol (1) (véxase a figura).
O colesterol (1) sofre unha dobre oxidación para producir o 20,22-dihidroxicolesterol (2). Este diol é despois oxidado coa perda da cadea lateral do C-22, producindo pregnenolona (3). Esta reacción é catalizada polo citocromo P450scc. A conversión da pregnenolona en proxesterona ten lugar en dous pasos. Primeiro, o grupo 3-hidroxilo oxídase a cetona (4) e segundo, o dobre enlace móvese de C-5 a C-4, por medio dunha reacción de tautomerización ceto/enol. Esta reacción está catalizada pola 3beta-hidroxiesteroide deshidroxenase/delta(5)-delta(4)isomerase (ou 3-beta-hidroxiesteroide deshidroxenase).
A proxesterona á súa vez (ver a figura de máis abaixo) é o precursor do mineralocorticoide aldosterona, e despois de transformarse en 17-hidroxiproxesterona (outro proxestáxeno natural) orixina o cortisol e a androstenediona. A androstenediona pode converterse en testosterona, estrona e estradiol.
A pregenolona e a proxesterona poden tamén sintetizarse en lévedos modificados xeneticamente.
Síntese no laboratorio miniatura|dereita|300px|A semisíntese de Marker da proxesterona a partir da diosxenina. Unha semisíntese industrial da proxesterona a partir da disoxenina extraída dos iñames foi desenvolvida por Russell Marker en 1940 para unha compañía farmacéutica (ver figura da dereita). Esta síntese denomínase degradación de Marker. Ideáronse outras semisínteses da proxesterona que empezan por outros esteroides. por exemplo, a cortisona pode ser simultaneamente desoxixenada en C-17 e C-21 por tratamento con iodotrimetilsilano en cloroformo para producir 11-ceto-proxesterona (cetoxestina), a cal á súa vez pode ser reducida na posición 11 para render proxesterona. miniatura|dereita|300px|A síntese total de Johnson da proxesterona.
Unha síntese total de proxesterona ideouna en 1971 W.S. Johnson (ver figura da dereita). A síntese empeza facendo reaccionar o sal de fosfonio 7 con fenil litio para producir fosfonio iluro 8. O iluro 8 faise reaccionar cun aldehido para producir o alqueno 9. Os grupos protectores cetal de 9 son hidrolizados para producir a dicetona 10, a cal á súa vez cíclase para formar a ciclopentenona 11. A cetona de 11 reacciona con metil litio para render o alcohol terciario 12, o cal á súa vez é tratado con ácido para producir o catión terciario 13. O paso chave da síntese é a ciclación π-catiónica de 13 na cal os aneis B, C, e D do esteroide son producidos simultaneamente orixinando 14. Este paso parécese á reacción de ciclación catiónica utilizada na biosíntese de esteroides e por iso se denomina biomimética. No seguinte paso o enol ortoéster é hidrolizado para producir a cetona 15. O anel A ciclopentano é despois aberto ao oxidalo con ozono para producir 16. Finalmente, a dicetona 17 sofre unha condensación aldólica intramolecular ao tratala con hidróxido de potasio acuoso para orixinar a proxesterona.
Niveis Nas mulleres, os niveis de proxesterona son relativamente baixos durante a fase preovulatoria do ciclo menstrual, aumentan despois da ovulación, e son elevados durante a fase lútea, como se mostra no diagrama de máis abaixo. Os niveis de proxesterona tenden a ser < 2 ng/ml antes da ovulación, e > 5 ng/ml despois da ovulación. Se se produce embarazo, libérase gonadotropina coriónica humana, que mantén o corpo lúteo e permite que este manteña os niveis de proxesterona. Arredor das 12 semanas de xestación a placenta empeza a producir proxesterona en lugar do corpo lúteo; este proceso denomínase cambio lúteo-placentario. Despois do cambio lúteo-placentario os niveis de proxesterona empezan a subir máis e poden atinxir 100-200 ng/ml ao termo do embarazo. Discútese se un descenso nos niveis de proxesterona é crítico para a iniciación do parto e pode ser específico de especie. Despois da expulsión da placenta e durante a lactación, os niveis de proxesterona son moi baixos.
Os niveis de proxesterona son relativamente baixos en nenos e mulleres menopáusicas. Os homes adultos teñen niveis semellantes aos que teñen as mulleres durante a fase folicular do ciclo menstrual.
Tipo de persoa Rango de referencia para as análises de sangue Límite inferior Límite superior Unidade Muller - ciclo menstrual (véxase o diagrama de abaixo) Muller - posmenopáusica <0,2Progesterone Reference Ranges , Performed at the Clinical Center at the National Institutes of Health, Bethesda MD, 03Feb09 1 ng/mL <0,6Convertido a partir dos valores de masa utilizando unha masa molar de 314,46 g/mol 3 nmol/L Muller tomando contraceptivos orais 0,34 0,92 ng/mL 1,1 2,9 nmol/L Homes ≥ 16 anos 0,27 0,9 ng/mL 0,86 2,9 nmol/L Nenas ou nenos de 1-9 anos 0,1 4,1 ou 4,5 ng/mL 0,3 13 nmol/L
miniatura|450px|esquerda|Niveis de proxesterona durante o ciclo menstrual.References and further description of values are given in image page in Wikimedia Commons at Commons:File:Progesterone during menstrual cycle.png.- Os rangos denominados na figura By biological stage (por fase biolóxica) poden ser usados en ciclos menstruais estritamente monitorizados en relación con outros marcadores da súa progresión biolóxica, coa escala de tempo comprimida ou estirada segundo o rapidamente ou lentamente que, respectivamente, progrese o ciclo comparado cun ciclo medio.- Os rangos denominados na figura Inter-cycle variability (variabilidade entre ciclos) son máis apropiados para usalos en ciclos non monitorizados nos que só se coñece o inicio da menstruación, pero nos que a muller sabe con precisión a duración do seu ciclo medio e o momento da ovulación, e que son máis ben regulares como media, coa escala de tempo comprimida ou estirada segundo o ciclo medio da muller sexa máis curto ou máis longo, respectivamente, ca o ciclo medio da poboación.- Os rangos denominados na figura Inter-woman variability (variabilidade entre mulleres) son máis apropiados para utilizalos cando a duración do ciclo medio e o momento da ovulación non se coñecen, e só se sabe o comezo da menstruación.
Efectos
miniatura|esquerda|Micrografía que mostra os cambios no endometrio producidos pola proxesterona (decidualización) con tinguidura de hematoxilina-eosina. A proxesterona exerce as súas principais accións por medio dun receptor intracelular chamado receptor da proxesterona aínda que tamén se postulou a existencia dun receptor de membrana para a proxesterona. Ademais, a proxesterona é un antagonista moi potente do receptor de mineralocorticoides (MR, o receptor da aldosterona e outros mineralocorticoides). A proxesterona impide a activación do MR ao unirse a dito receptor cunha afinidade que mesmo supera á da propia aldosterona e outros corticosteroides como o cortisol e a corticosterona.
A proxesterona ten varios efectos fisiolóxicos que son amplificados en presenza de estróxeno. O estróxeno por medio dos receptores dos estróxenos aumenta a expresión do xene dos receptores da proxesterona. Ademais, os niveis elevados de proxesterona reducen potentemente a actividade de retención de sodio da aldosterona, tendo como resultado natriurese (sodio na urina) e redución do volume do fluído extracelular. A redución da proxesterona, por outra parte, está asociada cun incremento temporal na retención de sodio (redúcese a natriurese, e increméntase o volume do fluído extracelular) debido ao incremento compensatorio na produción de aldosterona, o cal combate o bloqueo do receptor dos mineralocorticoides polos niveis previamente elevados de proxesterona.
Sistema reprodutor