miniatura|270px|dereita|Leptina.
miniatura|dereita|270px|Estrutura da leptina-E100.
A leptina (do grego λεπτός leptos 'delgado') é unha hormona polipeptídica de 16 kDa que desempeña un importante papel na regulación da captación e consumo de enerxía no organismo, incluíndo a regulación do apetito e o metabolismo. É unha das hormonas máis importantes segregadas polo tecido adiposo. Nos humanos o xene da leptina é o Ob(Lep) (Ob de obeso, Lep de leptina), que está localizado no cromosoma 7.
Descubrimento Os efectos da leptina observáronse ao estudar ratos obesos mutantes que se orixinaron aleatoriamente nunha colonia de ratos do Laboratorio Jackson en 1950. Estes ratos eran moi obesos e alimentábanse en exceso. Finalmente, encontráronse varias estirpes de ratos de laboratorio que eran homocigotas para mutacións dun só xene que lles causaba a obesidade, e podían ser de dúas clases: "ob/ob", que tiñan mutacións no xene para a proteína leptina, e "db/db", que tiñan mutacións para o xene do receptor da leptina. Cando un rato ob/ob era tratado con inxeccións de leptina, perdían o seu exceso de graxa e volvían a ter un peso normal.
Despois do descubrimento destes ratos chegou o descubrimento da leptina. A leptina foi descuberta en 1994 por Jeffrey M. Friedman na Universidade Rockefeller e Douglas L. Coleman ao estudaren ditos ratos.
Biosíntese A leptina humana é unha proteína de 167 aminoácidos. Prodúcese principalmente nos adipocitos do tecido adiposo branco, e o nivel da leptina circulante no sangue é proporcional á cantidade total de graxa corporal.
Ademais de no tecido adiposo branco, cantidades menores de leptina poden producirse no tecido adiposo castaño, placenta (no sincitiotrofoblasto), ovarios, músculo esquelético, estómago (na parte máis profunda das glándulas fúndicas), células epiteliais mamarias, medula ósea, hipófise (ou pituitaria), e fígado. Tamén se descubriu que a leptina poden producila as células principais gástricas e as células P/D1 do estómago.
Funcións
A leptina actúa sobre receptores do hipotálamo, o que causa unha inhibición do apetito de tres maneiras: (1) contrarrestando os efectos do neuropéptido Y (un potente estimulador da alimentación segregado polas células do intestimo e hipotálamo); (2) contrarrestando os efectos da anandamida (outro potente estimulador da alimentación que se une aos mesmos receptores cá THC), e (3) promovendo a síntese de α-MSH, un supresor do apetito.
Esta inhibición do apetito a longo prazo, contrasta coa rápida inhibición do apetito causada pola colecistoquinina (CCK) e a supresión máis lenta da fame entre comidas mediada polo PYY3-36. A ausencia de leptina (ou do seu receptor) orixina unha inxesta incontrolada de comida e causa obesidade. Varios estudos indicaron que o xaxún ou seguir unha dieta moi baixa en calorías fai diminuír os niveis de leptina.Os estudos inclúen:
A curto prazo a leptina podería ser un indicador do equilibrio enerxético. Este sistema é máis sensible á fame ca á sobrealimentación; os niveis de leptina cambian máis cando a inxesta da comida decrece ca cando se incrementa. A dinámica da leptina debida a un cambio agudo no equilibrio enerxético podería estar relacionada co apetito e eventualmente coa inxestión de comida. Aínda que isto é unha hipótese nova, hai xa algúns datos que a apoian.
Hai algunha controversia con respecto á regulación da leptina pola melatonina durante a noite. Un grupo de investigación suxeriu que o aumento dos niveis de melatonina causan un decremento da leptina. Pero en 2004, investigadores brasileiros atoparon que a melatonina incrementa os niveis de leptina en presenza de insulina, o que causa unha diminución do apetito durante o sono.
Ratos con diabetes tipo 1 tratados con leptina só ou con leptina e insulina melloraron máis a súa saúde (o azucre sanguíneo non flutuaba tanto; os niveis de colesterol diminuíron; os ratos formaron menos graxa corporal) do que os ratos tratados só con insulina, o que abre a posibilidade dun novo tratamento para a diabetes.
Sinal de adiposidade
Actualmente, só a leptina e a insulina se sabe que actúan como sinal de adiposidade. En xeral,
A leptina circula a niveis directamente proporcionais á cantidade de graxa corporal. Entra no sistema nervioso central en proporción á súa concentración no plasma sanguíneo. Os seus receptores atopáronse nas neuronas do cerebro implicadas na regulación da inxestión e gasto de enerxía. Controla a inxestión de enerxía actuando sobre os receptores no hipotálamo mediobasal.
Interacción coa amilina
A coadministración de dúas hormonas que interveñen no control do peso corporal como son a amilina (producida polas células beta do páncreas) e a leptina (producida polos adipocitos), orixina unha sostida perda de peso específica das graxas, en modelos animais de obesidade resistentes á leptina.
Saciedade miniatura|dereita|Comparación dun rato que non pode producir leptina (o obeso da esquerda) con outro normal (dereita).
A leptina únese ás neuronas do neuropéptido Y (NPY) do núcleo arqueado facendo que decreza a actividade desas neuronas. A leptina indica ao cerebro que o corpo xa ten alimento dabondo, producindo unha sensación de saciedade. Un pequeno grupo de seres humanos posùe mutacións homocigóticas para o xene da leptina que orixinan un constante desexo de comer, causando unha severa obesidade. Esta condición pode ser tratada con certo éxito coa administración de leptina recombinante humana. Porén, os amplos ensaios clínicos realizados utilizando a leptina recombinante humana como axente terapéutico para tratar a obesidade humana non foron concluíntes, porque só os suxeitos máis obesos aos que se lle dera as doses máis altas de leptina exóxena experimentaron unha perda de peso estatisticamente significativa. A conclusión foi que se necesitan doses grandes e frecuentes para proporcionar só beneficios modestos debido á baixa vida media da leptina circulante, a súa baixa potencia e escasa solubilidade. Ademais, estas inxeccións causaron que algúns participantes tivesen que abandonar o estudo debido á aparición de respostas inflamatorias na pel no lugar de inxección. Algúns destes problemas poden aliviarse usando unha forma de leptina chamada Fc-leptina, que leva un fragmento Fc da cadea de inmunoglobulina gamma fusionado no extemo N-terminal. Esta fusión Fc-leptina probouse experimentalmente que é moi soluble, máis potente bioloxicamente, e ten unha vida media no soro sanguíneo moito maior. Como resultado, comprobuse que a Fc-leptina pode tratar con éxito a obesidade tanto en ratos deficientes en leptina coma en normais, pero non se probou en seres humanos. Isto fai que a Fc-leptina sexa un tratamento potencial para a obesidade nos humanos. Os niveis de leptina circulante informan ao cerebro sobre a enerxía almacenada para que poida regular o apetito e o metabolismo. A leptina funciona inhibindo a actividade das neuronas que conteñen o neuropéptido Y (NPY) e o péptido relacionado con agouti (AgRP), e incrementando a actividade das neuronas que expresan a hormona estimulante dos melanocitos α (α-MSH). As neuronas NPY son un elemento chave na regulación do apetito; a inxección de pequenas doses de neuropéptido Y no cerebro dos animais experimentais estimula a alimentación, e a destrución selectiva das neuronas NPY no rato fai que se volvan anoréxicos. Reciprocamente, a α-MSH é un mediador importante da saciedade, e as diferenzas no xene do receptor sobre o que actúa a α-MSH no cerebro están ligadas á obesidade en humanos.
Sistema circulatorio
O papel da leptina e os receptores da leptina na modulación da actividade das células T no sistema inmunitario estudouse nos ratos. Modula a resposta inmune á aterosclerose, e a alteración desta regulación é un factor que predispón á aterosclerose en pacientes obesos.
A leptina promove a anxioxénese ao incrementar os niveis do factor de crecemento endotelial vascular (VEGF).
Nalgúns estudos epidemiolóxicos, a hiperleptinemia considérase un factor de risco. Porén, varios experimentos recentes en animais demostraron que a hiperleptinemia sistémica producida por infusión ou pola transferencia de xenes adenoviral fai decrecer a presión sanguínea nas ratas.
Actividade do surfactante pulmonar Nos pulmóns fetais, a leptina indúcese nos fibroblastos intersticiais alveolares ("lipofibroblastos") pola acción do PTHrP segregado polo epitelio alveolar formador (endoderma) durante o estiramento moderado. A leptina do mesénquima, á súa vez, actúa sobre o epitelio no receptor de leptina dos pneumocitos alveolares de tipo II e induce a expresión do surfactante pulmonar, o cal é unha das principais misións destes pneumocitos tipo II. — published online before print as DOI 10.1203/01.pdr.0000238326.42590.03
Reprodución
Nos ratos, a leptina requírese tamén para a fertilidade de machos e femias. A leptina ten un efecto menor nos humanos nese aspecto. Nos mamíferos, os ciclos ovulatorios nas femias están ligados ao balance de enerxía (positivo ou negativo dependendo de se a femia está gañando ou perdendo peso) e ao fluxo de enerxía (cantidade de enerxía producida e gastada) en moita maior medida ca ao estado enerxético (niveis de graxa). Cando o balance de enerxía é moi negativo (o que significa que a muller está pasando fame) ou o fluxo de enerxía é moi alto (o que significa que unha muller está facendo moitísimo exercicio, pero ao mesmo tempo consumindo calorías dabondo), os ciclos ováricos paran e as mulleres deixan de menstruar. Só se a femia ten unha porcentaxe de graxa corporal extremadamente baixa, o estado enerxético afectará á menstruación. Algúns estudos indicaron que os niveis de leptina que están fóra dun rango ideal poden ter un efecto negativo na calidade dos óvulos e no desenlace durante unha fecundación in vitro.
Os adipocitos do corpo, en condicións normais, son responsables da produción constante e liberación de leptina. Esta pode tamén producirse na placenta. Os niveis de leptina aumentan durante o embarazo e caen despois do parto. A leptina tamén se expresa nas membranas fetais e no tecido uterino. As contraccións uterinas son inhibidas pola leptina.
Hai tamén evidencias de que a leptina xoga un papel na hiperémese gravídica (mareos matinais graves do embarazo), na síndrome do ovario policístico (aínda que non todos os estudos concordan) e unha investigación de 2007 suxire que a leptina hipotalámica está implicada no crecemento dos ósos.
Efectos sobre os ósos O feito de que a leptina, unha hormona liberada no tecido adiposo, pode regular a masa ósea fíxose notorio no ano 2000. Hoxe está ben establecido que a leptina pode afectar ao metabolismo dos ósos por sinalización directa desde o cerebro e que aínda que a leptina actúa reducindo o óso esponxoso, á vez incrementa o óso compacto. Presentáronse varias teorías sobre a dicotomía entre óso esponxoso e compacto, como unha recente teoría que di que o incremento de leptina durante a obesidade pode representar un mecanismo para aumentar o tamaño do óso e a resistencia do óso para soportar o incremento do peso corporal.