Non confundir coa transdución xenética bacteriana. miniatura|300px|Esquema xeral das vías de transdución de sinais. En bioloxía, a transdución de sinais ten lugar nas células cando unha molécula de sinalización extracelularLodish H, Berk A, Zipursky SL, et al. Molecular Cell Biology. 4th edition. New York: W. H. Freeman; 2000. Section 20.1Overview of Extracellular Signaling activa un receptor da superficie celular, o cal á súa vez altera algunhas moléculas intracelulares orixinando unha resposta.Silverthorn (2007). Human Physiology. 4th ed. Este proceso comprende dúas fases: Unha molécula sinalizadora activa unha proteína receptora específica na membrana celular. Un segundo mensaxeiro transmite os sinais dentro da célula, causando unha resposta fisiolóxica.
En cada un destes pasos, o sinal pode ser amplificado. Así, unha molécula sinalizadora pode causar moitas respostas.
Características A transdución de sinais implica a unión de moléculas de sinalización extracelular e ligandos a receptores de superficie que desencadean actividades no interior da célula. A combinación do mensaxeiro co receptor causa un cambio de conformación do receptor, chamado activación do receptor. Esta activación é sempre o paso inicial (e a causa) que leva á célula a dar unha resposta (un efecto) á chegada do mensaxeiro. A pesar da gran cantidade destas respostas finais, todas se deben directamente a cambios de determinadas proteínas celulares. As cascadas de sinalización intracelular poden empezar por interaccións célula-substrato; por exemplo a integrina únese a ligandos na matriz extracelular e esteroides. A maioría das hormonas esteroides teñen receptores no citoplasma e actúan estimulando a unión do seu receptor con algunha rexión promotora dos xenes sensibles aos esteroides. Exemplos de moléculas de sinalización inclúen a hormona melatonina, o neurotransmisor acetilcolina e a citocina interferón γ.
As clasificacións de moléculas de sinalización non teñen en conta a súa natureza molecular. Algunhas moléculas poden funcionar de varias maneiras; por exemplo, a epinefrina (adrenalina) é un neurotransmisor cando se segrega no sistema nervioso central e unha hormona cando se segrega na medula adrenal.
Estímulos do ambiente
Nos organismos pluricelulares, requírense numerosos procesos para coordinar as células de modo que o organismo funcione como un conxunto; a complexidade destes procesos increméntase coa complexidade do organismo. A percepción do ambiente a nivel celular depende en gran medida da transdución de sinais; moitas doenzas, como a diabetes e a arterosclerose orixínanse por defectos nestas vías, o que resalta a importancia destes procesos en medicina e bioloxía.
Varios estímulos ambientais inician procesos de transmisións de sinais nos organismos pluricelulares; exemplos son as células captadoras de fotóns da retina do ollo, e a unión de moléculas olorosas nos receptores olfactorios do epitelio olfactorio. Certas moléculas microbianas, como os nucleótidos virais e antíxenos proteicos, poden desencadear unha resposta inmune contra o patóxeno invasor mediada por procesos de transdución de sinais. Isto pode ocorrer independentemente da estimulación da transdución de sinais por outras moléculas, como no caso dos receptores de tipo Toll. Pode ter lugar coa axuda de moléculas estimulatorias situadas na superficie doutras células, como na sinalización do receptor de células T. Os organismos unicelulares poden responder aos estímulos ambientais por medio da activación de vías de transdución de sinais, como por exemplo no caso dos mofos mucilaxinosos, os cales segregan adenosina monofosfato cíclica cando lles faltan alimentos, estimulando a todas as células que se encontren nas inmediacións a agregarse, e os lévedos, que utilizan un factor de apareamento para determinar os tipos de apareamento ao que pertencen outras células e participar na reprodución sexual.
Receptores Os receptores poden dividirse en dúas grandes clases: intracelulares e extracelulares.
Extracelulares Os receptores extracelulares son proteínas integrais transmembrana e son a maior parte dos receptores. Abranguen todo o grosor da membrana plasmática, cunha parte do receptor asomando fóra da célula e a outra no interior. A transdución de sinais ocorre como resultado da unión dun ligando na parte externa; o ligando non pasa a través da membrana. Esta unión estimula unha serie de eventos dentro da célula; distintos tipos de receptores estimulan distintas respostas e os receptores responden normalmente só á unión dun ligando específico. Unha vez unido, o ligando induce un cambio na conformación da parte interna do receptor.A molecular model for receptor activation Isto orixina a activación dun encima no receptor ou a exposición dun sitio de unión (ata ese momento agochado) para outra proteína de sinalización intracelular da célula, para finalmente propagar o sinal polo citoplasma.
Nas células eucariotas, a maioría das proteínas intracelulares activadas pola recepción dun ligando no receptor posúen unha actividade encimática, como por exemplo a tirosina quinase e as fosfatases. Algunhas delas crean un segundo mensaxeiro como o AMP cíclico e o IP3, este último controla a liberación dos depósitos de calcio intracelular no citoplasma. Outras proteínas activadas interaccionan con proteínas adaptadoras que facilitan as interaccións das proteínas de sinalización e a coordinación de complexos de sinalización necesarios para responder a un estímulo particular. Os encimas e as proteínas adaptadoras responden a varias moléculas de segundos mensaxeiros.
Moitas proteínas adaptadoras e encimas activados como parte da transdución de sinais posúen dominios proteicos especializados, que se unen a moléculas de segundos mensaxeiros específicas. Por exemplo, os ións calcio únense aos dominios de tipo man EF da calmodulina, o que lle permite unirse e activar a quinase dependente de calmodulina. O PIP3 e outros fosfoinosítidos fan o mesmo co dominio de homoloxía de pleckstrina que presentan proteínas como a proteína quinase AKT.
Asociación coa proteína G
Os receptores acoplados á proteína G (GPCRs) son unha familia de proteínas integrais da membrana que presentan sete dominios transmembrana e están ligados á proteína G heterotrimérica. Moitos receptores forman parte desta familia, incluíndo os receptores adrenérxicos e os receptores de quimiocinas.
A transdución de sinais por GPCR comeza cunha proteína G inactiva asociada ao receptor, que é un heterotrímero formado polas subunidades Gα, Gβ, e Gγ. Unha vez que o GPCR recoñece o ligando, a conformación do receptor cambia e activa a proteína G, causando que Gα se una a unha molécula de GTP e se disocie das outras dúas subunidades da proteína G. A disociación expón sitios de unión nas subunidades que poden interacionar con outras moléculas. As subunidades activadas de proteína G sepáranse do receptor e inician a sinalización doutras moitas proteínas efectoras como as fosfolipases e canles iónicas, e isto permite a liberación de moléculas dun segundo mensaxeiro. A potencia da amplificación do sinal feita polo GPCR está determinada polo tempo de vida dos complexos ligando-receptor e receptor-proteína efectora e o tempo de desactivación do receptor activado e dos efectores por medio da actividade encimática intrínseca.
Nun estudo inseriuse unha mutación puntual nun xene que codificaba o receptor de quimiocina CXCR2; as células mutantes sufriron unha transformación maligna debida á expresión de CXCR2 nunha conformación activa a pesar da ausencia de unión á quimiocina. Isto significa que os receptores de quimiocina poden contribuír ao desenvolvemento do cancro.
Tirosina e histidina quinases
Os receptor tirosina quinases (RTKs) son proteínas transmembrana cun dominio intracelular quinase e un dominio extracelular que se une aos ligandos; son exemplos os receptores de factor de crecemento como o receptor da insulina. Para realizaren a transdución de sinais, os RTKs deben formar dímeros na membrana plasmática; o dímero é estabilizado pola unión do ligando ao receptor. A interacción entre os dominios citoplasmáticos estimula a autofosforilación de tirosinas nos dominios dos RTKs, causando cambios conformacionais. Os dominios quinase dos receptores son activados seguidamente, iniciando cascadas de sinalización de fosforilación de moléculas citoplasmáticas que facilitan varios procesos celulares como a diferenciación celular e o metabolismo.
Como no caso dos GPCRs, as proteínas que se unen ao GTP xogan un papel principal na transdución de sinais na célula a partir dos RTK activados. Neste caso, as proteínas G son membros das familias Ras, Rho, e Raf, denominadas en conxunto proteínas G pequenas. Actúan como interruptores moleculares xeralmente unidos ás membranas por grupos isoprenilo enlazados nos seus extremos carboxilo. Despois da activación, asignan proteínas a subdominios de membrana específicos onde participan na sinalización. Os RTKs activados, á súa vez, activan as proteínas G pequenas, que activan os factores de intercambio nucleótido guanina como o SOS1. Unha vez activados, estes factores de intercambio poden activar a máis proteínas G pequenas, amplificando deste xeito o sinal inicial do receptor. A mutación de certos xenes RTK, como pasaba cos dos GPCRs, pode orixinar a expresión de receptores que se encontren nun estado constitutivamente activado; eses xenes mutados poden actuar como oncoxenes.
As proteína quinases específicas da histidina son estruturalmente distintas das outras proteína quinases e encóntranse en procariotas, fungos, e plantas como parte dun mecanismo de transdución de sinais de dous compoñentes: primeiro se engade un grupo fosfato do ATP a un residuo de histidina da quinase, despois transfírese a un residuo de aspartato nun dominio receptor dunha proteína diferente ou na propia quinase, activando así o residuo de aspartato.
Integrinas As integrinas prodúcense en moitos tipos de células, e xogan un papel na adhesión dunha célula a outra e coa matriz extracelular, e na transdución de sinais desde compoñentes da matriz extracelular como a fibronectina e o coláxeno. A unión de ligandos ao dominio extracelular das integrinas fai mudar a conformación da proteína, agrupándoa na membrana celular para iniciar a transdución de sinais. As integrinas carecen de actividade quinase, polo que a transdución de sinais na que median realízase por medio de diversas proteína quinases intracelulares e moléculas adaptadoras, das cales o principal coordinador é a quinase unida á integrina.Hehlgans, S. Haase, M. and Cordes, N. (2007). "Signaling via integrins: Implications for cell survival and anticancer strategies". Biochim. Biophys. Acta. 1775 (1): 163–180. doi:10.1016/j.bbcan.2006.09.001. PMID 17084981. A sinalización integrina-RTK cooperativa determina a temporización da supervivencia celular, apoptose, proliferación, e diferenciación.
Hai importantes diferenzas entre a sinalización das integrinas en células sanguíneas circulantes e en células non circulantes como as epiteliais. As integrinas das células circulantes son normalmente inactivas. Por exemplo, as integrinas da membrana celular dos leucocitos circulantes mantéñense en estado inactivo para evitaren a adhesión a células epiteliais; soamente se activan en resposta a estímulos como os que reciben nos sitios onde hai unha inflamación. De xeito similar, as integrinas da membrana celular de plaquetas circulantes mantéñense normalmente inactivas para evitar a trombose. As células epiteliais (que son células non circulantes) normalmente teñen integrinas activas na súa membrana celular, que axudan a manter a súa adhesión estable ás células estromáticas subxacentes, que proporcionan sinais para manter o funcionamento normal.
Receptores toll