Protein Indian hedgehog (IHH) pripada jednom od najvažnijih signalnih puteva – signalnom putu Hedgehog te je esencijalan za pravilno oblikovanje tijela i održavanje matičnih stanica, a njegova je disregulacija povezana s procesima karcinogeneze.
Prvi je put otkriven kod vinske mušice (Drosophila melanogaster), a danas je poznato da je prisutan kod gotovo svih višestaničnih životinja.
Razlika između SHH, IHH I DHH Kod sisavaca, evolucija je dovela do 3 verzije ovog proteina, koje nazivamo paralozima: Sonic hedgehog, Indian hedgehog i Desert hedgehog.
Iako dijele sličnu strukturu, njihove su uloge u tijelu različite.
Sonic hedgehog je najpoznatiji i upravlja razvojem neuralne cijevi, udova i oka, Desert hedgehog usko je specijaliziran za razvoj gonada, a njegove mutacije dovode do sterilnosti kod muškaraca, dok Indian Hedgehog ima specifičnu ulogu u razvoju kostiju i gušterače.
Ekspresija IHH se pojavljuje vrlo rano u razvoju, već u primitivnom endodermu embrija. Međutim, njegovo najvažnije djelovanje je koštani sustav gdje služi kao glavni regulator rasta kostiju. Osim toga, pronalazimo ga u gušterači tijekom njenog formiranja, a u suradnji sa SHH-om sudjeluje u složenom procesu razvoja srca.
Struktura Indian hedgehog (IHH) sintetizira se kao veliki prekursorski protein koji sadrži između 400 i 460 aminokiselina.
Na samom početku proteina, nalazi se signalni peptid (označen kao SS) koji usmjerava novonastali protein u endoplazmatski retikulum i sekretorni put.
Središnji dio čini HhN domena (Hedge), koja je ujedno i najvažnija jer predstavlja biološki aktivni signalni fragment. Ova domena veže se na receptor Patched i aktivira signalni put Hedgehog.
Na kraju proteina nalazi se domena HhC (Hog) koja ima autokatalitičku funkciju, što znači da može sama cijepati prekursorski protein. Tijekom tog autoproteolitičkog cijepanja prekursorski protein dijeli se na dva fragmenta: aktivni fragment HhN i fragment HhC.
Istovremeno, domena HhC katalizira kovalentno vezanje kolesterola na C-kraj fragmenta HhN. Ova modifikacija kolesterolom iznimno je važna jer regulira sekreciju proteina, njegovo širenje kroz tkivo i stvaranje morfogenog gradijenta.
Sama domena HhC sastoji se od dvije važne regije. Prva je domena Hint, koja katalizira reakciju cijepanja proteina. Druga je Sterol Recognition Region, odnosno SRR, koja prepoznaje i veže kolesterol tijekom procesa modifikacije.
Nakon cijepanja fragment HhN prolazi još jednu lipidnu modifikaciju koja se naziva palmitoilacija. Zajedno, vezanje kolesterola i palmitoilacija potrebni su za punu signalnu aktivnost proteina hedgehog. mini|Slika 1. 3D struktura proteina Indian hedgehog
3D struktura 3D struktura proteina Indian hedgehog otkrivena je rendgenskom kristalografijom.
Domena HhN ima globularni oblik. Sastoji se od 2 velike antiparalelne alfa-uzvojnice koje su s jedne strane “omotane” s nekoliko beta-lanaca.
Domena HhC također je globularna i pokazuje veliku strukturnu sličnost s inteinima – proteinima koji se sami izrezuju iz većih lanaca, što objašnjava njezinu autokatalitičku sposobnost.
Lokalizacija i sekrecija Proces od sinteze do izlučivanja strogo je kontroliran.
Signalni peptid usmjerava novostvoreni IHH u endoplazmatski retikulum gdje se odvija autoprocesiranje i palmitoilacija.
Modificirani IHH otpušta se iz stanice uz pomoć proteina Dispatched. Jednom izlučen, protein ne putuje sam; zbog lipičkih modifikacija stvara multimerne komplekse ili se veže za lipoproteine, što omogućuje kretanje kroz izvanstanični matriks i osigurava ispravno kratkodometno i dugodometno signaliziranje.
Funkcija i signalizacija Indian hedgehog (IHH) je signalni protein iz porodice liganada hedgehog koji sudjeluje u regulaciji razvoja kostiju, hrskavičnog tkiva i drugih razvojnih procesa. IHH djeluje kao morfogen i regulira proliferaciju, diferencijaciju i organizaciju stanica tijekom razvoja tkiva. Najvažnija funkcija IHH-a povezana je s regulacijom endohondralne osifikacije i razvoja dugih kostiju.
Signalizacija IHH-a odvija se putem signalnog puta Hedgehog, koji uključuje receptore PTCH i SMO te GLI transkripcijske faktore. U odsutnosti liganda PTCH inhibira aktivnost SMO proteina. Vezanjem IHH-a na PTCH dolazi do aktivacije signalnog puta i regulacije ekspresije gena uključenih u proliferaciju i diferencijaciju stanica. Aktivirani transkripcijski faktori GLI ulaze u jezgru i reguliraju ekspresiju ciljnih gena. središte|bezokvira|591x591px|Slika 2. Pregled Hedgehog signalnog puta i prijenosa signala od membranskih receptora do GLI transkripcijskih faktora koji reguliraju ekspresiju ciljnih gena. Prije aktivacije signalnog puta IHH prolazi posttranslacijsku modifikaciju u endoplazmatskom retikulumu. Aktivni ligand nastaje autoproteolitičkim cijepanjem prekursorskog proteina te prolazi modifikacije vezanjem kolesterola i palmitata. Palmitoilaciju omogućuje enzim acetiltransferaza Hedgehog (HHAT). U sekreciji i transportu liganda sudjeluju proteini DISP1 i SCUBE2.
IHH u endohondralnoj osifikaciji Najvažnija funkcija IHH-a povezana je s regulacijom endohondralne osifikacije i razvoja dugih kostiju. IHH ima važnu ulogu u regulaciji proliferacije i diferencijacije hondrocita unutar epifizne ploče rasta. Prehipertrofični hondrociti proizvode IHH koji stimulira stvaranje PTHrP-a. PTHrP održava proliferaciju hondrocita i odgađa hipertrofičnu diferencijaciju, čime nastaje regulatorna povratna petlja važna za pravilan longitudinalni rast kostiju.
IHH u diferencijaciji osteoblasta Osim regulacije hondrocita, IHH sudjeluje u diferencijaciji osteoblasta i remodeliranju koštanog tkiva. Na taj način usklađuje veličinu i formaciju razvijene kosti. IHH signalizacija funkcionalno interagira s BMP, WNT i TGF-β signalnim putevima. Poremećaji signalizacije Hedgehog povezani su s razvojnim poremećajima i tumorigenezom.
Uloga u bolesti Protein Indian hedgehog povezan je s različitim bolestima koje uključuju poremećaje s razvojem kostiju i tumorima. Budući da ima ulogu povezanu sa proliferacijom i diferencijacijom hondrocita u endohondralnoj osifikaciji, poremećaji njegove signalizacije mogu dovesti do abnormalnog rasta i razvoja kostiju.
Brahidaktilija tip A1 Budući da IHH sudjeluje u signalnom putu koji regulira razvoja kostura, mutacije u genu IHH dovode do poremećaja normalnog rasta kostiju i razvoja prstiju kao što je brahidaktilija tip A1 (BDA1). Najčešće je uzrokovana mutacijama u IHH genu, uključujući E95K, D100E i E131K. Ove mutacije smanjuju sposobnost proteina IHH da se veže na receptor Patched 1 (PTCH1), što rezultira oslabljenom signalizacijom Hedgehog i poremećenim razvojem kostiju prstiju.
Akrokapitofemoralna displazija Akrokapitofemoralna displazija rijedak je autosomno recesivni skeletni poremećaj uzrokovan homozigotnim mutacijama s gubitkom funkcije u genu IHH-a. Bolest se očituje niskim rastom, skraćenim udovima, brahidaktilijom te abnormalnim razvojem epifiza dugih kostiju. Klinička slika potvrđuje ključnu ulogu signalizacije IHH u rastu i diferencijaciji hrskavičnog tkiva tijekom razvoja kostura.
Izvori
Kategorija:Bjelančevine