thumb|right|180px|Kemoterápiás szerek (1993) A kemoterápia általános értelemben az a gyógyító eljárás, amelynek során vegyszerek testbe juttatásával a betegséget okozó mikroorganizmusok vagy sejtek egy csoportja elpusztítható. Legismertebb alkalmazási köre az onkológián belül a rosszindulatú rákos daganatok eltávolítását célzó terápia, de a farmakológiában gyakran utalnak a kifejezéssel az antibiotikumok egy meghatározható csoportjára is (antibakteriális kemoterápia). A daganatos betegeknek adott kemoterápiás kezelés történhet gyógyító (kuratív) célzattal, de lehetséges, hogy csak a beteg életminőségét vagy élethosszát kívánják javítani vele (palliatív kezelés). Kemoterápiát alkalmazhatnak önmagában, vagy adjuváns kezelésként, azaz más eljárásokkal (pl. sugárkezelés, műtét) kombinálva is.

Története bélyegkép|jobb|150px|Sidney Farber, akit a modern kemoterápia atyjaként tartanak számon

Az első korszerű kemoterápiás antibakteriális ágens a Paul Ehrlich által a szifilisz gyógyítására 1909-ben kifejlesztett Salvarsan (arzfenamin) volt. Ezt olyan, széles körben elterjedt szintetikus vegyületek követték, mint az Alexander Fleming nevéhez fűződő penicillin (1928) vagy a Gerhard Domagk által kikísérletezett szulfonamidok (1932).

Rákos megbetegedések gyógyítására először a 20. század elején használtak kemoterápiás szereket. Az első világháború során harci gázként használt mustárgázról kiderült, hogy meggátolja a normális vérképzést, mivel a gáztámadások áldozatainál jelentős fehérvérsejtszám-csökkenést tapasztaltak. A mustárgázhoz hasonló mustárnitrogéneket a második világháború alatt vizsgálták. Mivel ezek is hatékonyan gátolták a gyorsan osztódó csontvelői sejteket, felmerült, hogy a rákos sejtek ellen is hatékonyak lehetnek. 1942-ben limfómás betegeknek intravénásan adtak mustárnitrogén típusú vegyületeket, melyekkel jelentős javulást értek el. Az első gyógyszerként alkalmazott mustárnitrogén a meklóretamin volt.

A mustárnitrogének után a következő nagy előrelépés az első antimetabolit, a metotrexát daganatellenes hatásának felismerése volt. Sidney Farber, a Harvard Egyetem patológusa a folsav hatását vizsgálta leukémiás betegségekben. Akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyerekeknek folsavat adva korábban a betegség súlyosbodását tapasztalták. Farber a folsavhoz hasonló szerkezetű aminopterint (a metotrexáthoz hasonló vegyület) adott ALL-es betegeknek. A folsav antagonista aminopterin meggátolta a folsavat igénylő enzimek működését, és hatására jelentős javulás következett be, bár az elért hatás csak átmeneti volt. Az ugyanakkor világossá vált, hogy a folsavat semlegesíteni képes vegyületek alkalmasak lehetnek a rák kezelésére. Később a metotrexátot szolid daganatok kezelésében is hatékonynak találták, ezek közül a legátütőbb eredményt a koriokarcinóma kezelésében érték el, melyet a metotrexát kezelés önmagában is képes volt meggyógyítani.

Mechanizmusa thumb|A sejtciklus. I=Interfázis, M=Mitózis. Az egyes fázisok időtartama arányosan az ábrán.

A rosszindulatú rákos megbetegedésekre a sejtek kontrollálatlan szaporodása, és az ép szövetekbe való betörése, távoli áttétek képzése jellemző. Ismertek olyan tumorok, melyeknél döntően a genetikai prediszpozíció a meghatározó, a környezeti ártalmak szerepe pedig elhanyagolható (pl. herediter retinoblasztóma), de a rosszindulatú daganatok többségére igaz, hogy veleszületett genetikai hajlam és a környezeti tényezők együttes interakciója szükséges a kialakulásukhoz, mely során egyes sejtekben genetikai mutációk jönnek létre a sejtciklust szabályozó génekben.

A kemoterápiás eljárások azon az elven alapulnak, hogy a beteg szervezetébe juttatott vegyszer elpusztítja a gyorsan osztódó sejteket – ez ugyanis a rákos sejtek egyik fő tulajdonsága. Ez a hatás nem korlátozódik a daganatsejtekre, minden gyorsan osztódó sejtet károsítanak, ami miatt sok mellékhatással rendelkeznek. A daganatellenes hatást főként a sejtosztódás gátlásán keresztül fejtik ki, azonban a részletes hatásmechanizmusban az egyes szerek eltérnek egymástól, bizonyos szerek a DNS-ben töréseket hoznak létre, mások beépülnek a DNS-be, megint mások a mikrotubulus rendszert károsítják, stb.

Hatásuk alapján a daganatterápiás szerek két fő csoportba sorolhatók: a citotoxikus szerek el is pusztítják a tumorsejteket, míg a citosztatikus szerek csak megakadályozzák a sejtek további szaporodását, de közvetlenül nem pusztítják el a sejtet. A kemoterápiás gyógyszerek citotoxikusak, ugyanakkor gyakran hivatkoznak rájuk összefoglalóan citosztatikumokként. Az egyik fő hatásmechanizmusuk az, hogy programozott sejthalált váltanak ki a sejtben, ezáltal pusztítva el azt.

Mivel a gyorsan osztódó sejtekre hatnak, elsősorban a gyorsan növekvő tumorok (pl. akut leukémiák, agresszív hematológiai neopláziák) kezelésében hatékonyak, mivel ezeknél egyidejűleg több daganatsejt van osztódási fázisban. A lassabban osztódó daganatsejtekből álló tumoroknál általában kevésbé hatékonyak.

Adagolás módja Orálisan, szájon át pirula, kapszula vagy folyadék formájában Intravénásan - injekció, kanülön (pl.:porton) keresztül adagolva Intratekálisan, agy-gerincvelői folyadékba fecskendezve Bőr alá fecskendezve (subcutan) Izomzatba fecskendezve (intramuscularis)

A legtöbb kemoterápiás szert intravénásan juttatják a szervezetbe. Fontos ellenőrizni, hogy a behelyezett kanül valóban a vénában található-e, az ér mellé (paravénásan) adott kemoterápia ugyanis lokálisan felhalmozódva súlyos helyi károsodásokat, az érintett szövetek nekrózisát okozhatja.

Bizonyos betegségek esetén szóba jön a szelektív regionális kemoterápia is, amikor az érintett szövetet ellátó artériákat kanülálják, és azokon keresztül juttatják be a gyógyszert, amely így a tumort nagy koncentrációban éri anélkül, hogy a szervezet egészét nagy dózisú kezelésnek tennék ki. A módszert elsősorban májrákban szenvedő betegeknél alkalmazzák.

Daganatterápiás szerek csoportosítása A gyógyszeres daganatterápiában használt szereket klasszikusan négy fő csoportra osztják: citotoxikus szerek hormonterápiák molekuláris célzott terápiák kiegészítő, szupportív kezelések

Ezek közül hagyományos értelemben csak a citotoxikus szerek minősülnek kemoterápiának.

Citosztatikumok (citotoxikus szerek) Alkiláló szerek bélyegkép|jobb|200px|Alkiláló szer által az N7-es pozícióban keresztkötött guanin bázisok. Így jönnek létre DNS keresztkötések egy adott DNS láncon belül, vagy a DNS két lánca között.

Az alkiláló szerek képesek kovalensen alkilcsoportokat illeszteni fehérjékhez, RNS-hez vagy DNS-hez. A DNS alkilálása felelős a daganatellenes hatásért, mivel DNS keresztkötések kialakulásához vezet. Ezek kijavításakor, vagy sejtosztódás esetén az ilyen keresztkötések miatt kettős törések jöhetnek létre a DNS-ben, ami programozott sejthalált vált ki. Hatásuk a sejtciklustól független, az elpusztított sejtek aránya a használt dózistól függ.

Alkiláló szerekMustárnitrogének Nitrózureák Alkil-szulfonátok Platina alapú szerek ciklofoszfamid karmusztin buszulfán ciszplatin meklóretamin lomusztin karboplatin uramusztin sztreptozotocin nedaplatin melfalán oxaliplatin klorambucil szatraplatin

Antimetabolitok

bélyegkép|jobb|250px|Két pirimidin nukleozid analóg (gemcitabin, és decitabin), mely nagy fokú szerkezeti hasonlóságot mutat a dezoxicitidinnel.

Az antimetabolitok a DNS-szintézisét gátolják azáltal, hogy nagyfokú szerkezeti hasonlóságot mutatnak olyan molekulákkal, amik a DNS-szintézisében kulcsszerepet játszanak. Vannak, amik a DNS-t alkotó nukleozidokra vagy nukleotidokra hasonlítanak, ezeket a sejt enzimjei képtelenek megkülönböztetni a normális megfelelőiktől, és helyettük beépítik a DNS-be, ahol azok a további szintézist lehetetlenné teszik. A DNS-szintézis gátlása miatt a sejt képtelen osztódni. Más molekulák (pl. a folsavat semlegesítő metotrexát) a DNS-t alkotó nukleotidok képződését gátolják meg azáltal, hogy szerkezeti hasonlóságukból adódóan a szintézisükben részt vevő kulcsmolekulákhoz mint szubsztrát hozzákötődnek, és inaktiválják azokat. Az alkiláló szerekkel ellentétben az antimetabolitok hatása sejtciklus függő, csak azokra a sejtekre hatnak, melyek éppen S-fázisban vannak (DNS-t szintetizálnak sejtosztódáshoz). Antimetabolitokat a daganatok kezelésén kívül antibiotikumként (pl. trimetoprim) illetve vírus ellenes szerekként (pl. lamivudin, ribavirin) alkalmaznak. Utóbbiak esetében a szelektív hatás azon alapul, hogy olyan enzimeket vagy reakciókat gátolnak, amik emberben nem, vagy csak más enzimek által mennek végbe.

AntimetabolitokPurin analógok Pirimidin analógok Folsav antagonisták 6-merkaptopurin 5-fluorouracil (5-FU) metotrexát azatioprin floxuridin pemetrexed merkaptopurin citozin-arabinozid fludarabin 6-azauracil tioguanin gemcitabin

Citotoxikus antibiotikumok

Ezekben a vegyületekben közös, hogy mindegyik valamilyen mikroorganizmus terméke, vagy annak módosításával előállított szer, hatásmechanizmusuk azonban igen változatos. Ide sorolják például az antraciklineket, melyek első képviselőjét, a daunorubicint a Streptomyces peucetius baktériumból izolálták. Az antraciklinek fő hatásmechanizmusa a DNS-szintézis gátlása, melyet a DNS-láncok között kialakított keresztkötések révén érnek el, emellett képesek a DNS-t alkilálni és gátolják a II-es típusú topoizomeráz enzimet, ami által a feltekert DNS-t a sejt képtelen kiegyenesíteni, ami pedig a DNS replikációnak és a DNS-javításnak is az előfeltétele. Az antraciklinek ezen kívül a sejtet károsító szabad gyökök képződéséhez vezetnek.

A Streptomyces lavendulae-ből izolált mitomicin C a DNS alkilálásán keresztül fejti ki hatását. A glikopeptid szerkezetű bleomicin, melyet a Streptomyces verticillus-ból állítottak elő, a DNS feltöredezését okozza vastartalmú szabad gyökök képzésén keresztül.

Néhány citotoxikus antibiotikum:

daunorubicin doxorubicin epirubicin idarubicin pirarubicin mitoxantron aktinomicin bleomicin mitomicin C

Növényi eredetű szerek bélyegkép|jobb|200px|Rózsás meténg, ebből a növényből izolálták az első vinca alkaloidokat az 1960-as években.

A különböző növényi eredetű kemoterápiás szerek hatásmechanizmusuk alapján két fő csoportra oszthatók. Az egyik csoportot a topoizomeráz enzim gátlók képezik, melyek megakadályozzák, hogy a sejt az erősen felcsavart, kompakt DNS-ét kiegyenesítse. A másik csoportba azok a vegyületek tartoznak, amik a sejtek mikrotubulus rendszerét gátolják. Utóbbi a sejtosztódásban fontos szerepet tölt be, hiányában az nem jön létre. Az ún. vinca alkaloidok a rózsás meténgben (korábban Vinca rosea-nak hívták, innen a csoport neve) találhatók, és megakadályozzák, hogy a tubulin fehérjék mikrotubulusokká álljanak össze. Ezzel szemben az ún. taxánok, melyek egyes tiszafafélékben fordulnak elő, a mikrotubulusok lebomlását gátolják meg. Mivel a mikrotubulusok dinamikus, folyamatosan épülő és bomló szerkezetek, ez a hatás szintén a sejtosztódás leállásához vezet.

Növényi eredetű citotoxikus szerekTopoizomeráz gátlók Vinca alkaloidok Taxánok topotekán vinkrisztin paklitaxel irinotekán vinblasztin docetaxel etopozid vindezin vinorelbin

Terápiafajták Az 50-es évektől kezdve nem csupán a kemoterápiás szereket, hanem a felhasználásuk módját is folyamatosan fejlesztették annak érdekében, hogy a hatékonyságot növeljék illetve, ahol lehetséges, a mellékhatásokat csökkentsék. Habár a fejlesztéseket nehezíti, hogy a teljes gyógyulás csak 5-10 év után jelenthető ki, így a teljes visszajelzése viszonylag időigényesek, valamint a kezelésekkel való kísérletezés is érthetően behatároltabb, de a kezelések eredményessége javuló tendenciát mutat.

Multimodális terápia