A krónikus limfoid leukémia (CLL: chronic lymphocytic leukemia) vagy más néven B-sejtes krónikus limfocitás leukémia (B-CLL) egy limfoproliferatív betegség, a leggyakrabban előforduló felnőttkori leukémia típus, mely a B-limfociták daganatos felszaporodásával jár. CLL-ben egyetlen B-sejt DNS károsodás következtében kontrollálatlan osztódásnak indul, a képződött tumorsejtek felhalmozódnak a csontvelőben, a nyirokcsomókban, valamint a vérben, kiszorítva ezzel a normális vérsejteket.
A CLL alapvetően felnőttkori betegség, a betegek zöme 50 év feletti, többségük férfi. Ritkán fiatalabb korban is jelentkezhet, gyerekkorban azonban gyakorlatilag nem fordul elő. A betegség fő tünetei közé tartozik a nyirokcsomók duzzanata, máj- és lépmegnagyobbodás, fáradékonyság és gyengeség, visszatérő fertőzések, valamint a fokozott vérzékenység, bár sokan teljesen tünetmentesek a diagnózis felállításakor.A CLL diagnózisában a tünetek észlelésén túl alapvető a beteg vérképének vizsgálata, valamint az immunfenotipizáló vizsgálatok, melyekkel a betegség elkülöníthető a többi hematológiai daganattól. A végleges diagnózist rendszerint a sejtek immunfenotípusának áramlási citometriás meghatározása adja. Hasznos kiegészítő vizsgálatok lehetnek még a csontvelő és a nyirokcsomók szövettani vizsgálatai, valamint a citogenetikai vizsgálatok is, mely utóbbiak a betegség kórlefolyását segítik megjósolni. A betegek igen jelentős részét nem szükséges kezelni, elég a rendszeres orvosi ellenőrzés, azonban akikben a betegség súlyosbodik, azoknál meg kell indítani a kezelést. Elsősorban különböző kemoterápiás szerekkel kezelik, de csontvelő átültetés is lehetséges. Bár a betegség mai ismereteink szerint csak ez utóbbival gyógyítható véglegesen, a beavatkozás jelentős kockázatokat rejt magában, így ritkán alkalmazzák. A várható túlélés széles határok között változik, a betegség krónikus jellegéből adódóan azonban nem ritka a több évtizedes túlélés sem.
Korábban speciális formájának tartották a kis limfocitás limfómát (en: SLL, small lymphocytic lymphoma), mely a szövettani megjelenését és a sejtek immunfenotípusát tekintve megegyezik a CLL-lel, de nem kíséri fehérvérűség, nincsenek tumorsejtek a vérben. Ma az SLL-t önálló betegségként tartják számon, akárcsak a betegség T-sejtes megfelelőjét, melyre korábban T-CLL-ként hivatkoztak, napjainkban azonban T-sejtes prolimfocitás leukémiaként (T-PLL) említik.
Epidemiológia és etiológia
A CLL a leggyakrabban előforduló felnőttkori leukémia típus, az összes leukémiás eset mintegy 20-30%-át teszi ki. Időskori betegség, egy 2004-ben megjelent összefoglaló amerikai tanulmányban a 65 év feletti korcsoportban az incidenciáját 20,6/100 000-nek; míg a 65 évnél fiatalabbakban csupán 1,3/100 000 főnek találták. Nemek szerinti eloszlását figyelembe véve elmondható, hogy férfiakban gyakoribb, náluk 4,7/100 000, míg nőkben 2,4/100 000 volt az incidencia az USA-ban.A CLL kialakulásának pontos oka ismeretlen. Bizonyos vegyszerekről ismert, hogy növelik a CLL kialakulásának valószínűségét, pl. a vietnámi háborúban használt Agent Orange növényirtóról bebizonyosodott, hogy más daganatok mellett CLL-t is okozhat a vele érintkező személyekben. A daganatos betegségeknél általában említett esetleges kiváltó tényezőkről (pl. vírusok, sugárhatás, más vegyszerek) nem áll rendelkezésre kétséget kizáró bizonyíték.
Patológiája
A CLL a WHO klasszifikációja alapján az érett B-sejtes non-Hodgkin limfoid neopláziák (NHL, non-Hodgkin limfóma) közé sorolható, az összes NHL kb. 7%-át teszi ki. A betegségre a monoklonális B-limfocitózis jellemző, vagyis egyetlen tumoros B-sejt klónjainak felszaporodása a csontvelőben, vérben és a nyirokcsomókban. (SLL-ben csak ez utóbbiban.) Később a tumorsejtek megjelenhetnek a máj periportális tereiben illetve a lépben is, de egyéb szerv is érintett lehet (pl. a bőr). A CLL diagnózisának feltétele, hogy a vérben a monoklonális B-sejtek száma legalább 5x109/liter legyen. Azt az állapotot, amikor bár jelen vannak monoklonális B-sejtek a vérben, de a számuk nem éri el az előbb említett értéket, a szakirodalomban monoklonális B-limfocitózisnak nevezik. Ez egészséges emberekben is előfordulhat anélkül, hogy CLL alakulna ki bennük. Mindazonáltal magasabb sejtszám esetén megnő a CLL későbbi megjelenésének a valószínűsége, ezért ezek a betegek rendszeres orvosi ellenőrzésre szorulhatnak. bélyegkép|bal|200px|CLL-es beteg vérkenete, benne számos limfocitával. A kenetben három Gumprecht-rög is látható Vérkenet
A vérben feltűnően sok kis limfocita látható, keskeny, bazofilan festődő citoplazmával, magjuk elsősorban heterokromatint tartalmaz, a sejtmagvacska rendszerint nem látható. A sejtek meglehetősen sérülékenyek, a kenet készítése közben gyakran szétpukkannak, maradványaikat Gumprecht-rögöknek nevezik. Ezek elmosott, eozinofil festődésű képletek a kenetben.
Csontvelő
CLL-ben a csontvelő mindig érintett. Ennek kimutatásához csontvelőbiopsziára van szükség, amit általában a csípőlapátból nyernek (ez az ún. crista biopsia, latinul: biopsia medullae ossealis crista ossis ilei), egy erre kialakított speciális tűvel (Jamshidi-tű), helyi érzéstelenítésben. A mintavétel kíméletesebben, érzéstelenítés nélkül a szegycsontból is végezhető, amit szternumpunkciónak neveznek. Az így nyert szövetblokkból sejteket aspirálnak az immunfenotipizáló vizsgálatokhoz, majd végül szövettani feldolgozásra kerül. A diagnózis kritériuma a csontvelő 30%-ot meghaladó limfocitás infiltrációja, amely jelentkezhet elszórtan (nodularisan), vagy érintheti diffúzan az egész csontvelőt. Utóbbi rosszabb prognózist jelent. A csontvelőben a prolimfociták aránya általában nem éri el a 2%-ot, ha ennél több, az rendszerint agresszívabb kórlefolyást, a p53 tumor szuppresszor gén mutációját valamint 12-es triszómiát jelezhet. A CLL egy speciális formájában 10%-ot meghaladó, de 55%-nál kevesebb prolimfocita található a csontvelőben, ezt a CLL prolimfocitás transzformációjának hívják (CLL/PL), ami egy CLL-ből kialakuló súlyosabb, kezelésre rosszul reagáló altípus.
Nyirokcsomó
A megnagyobbodott nyirokcsomók szövettani vizsgálata segíthet elkülöníteni a CLL-t más limfoproliferatív kórképektől, bár ma már csak a kétes esetekben végzik el. A nyirokcsomók alapszerkezete elmosódott, benne zömmel érett limfociták láthatók. Közöttük elszórtan nagyobb sejtek csoportjából álló ún. áltüszők (pseudofolliculusok) találhatók. Ezek főleg prolimfocitákat tartalmaznak (közepes méretű sejtek, diszperz kromatinnal, jól kivehető sejtmagvacskával), valamint para-immunoblasztokat (nagy méretű, kerek magvú sejtek, diszperz kromatinnal és a sejtmag közepén elhelyezkedő eozinofil festődésű sejtmagvacskával). Sok az osztódó sejtalak, tulajdonképpen ezek tekinthetők a daganat osztódási területének (ún. proliferációs centrumának), itt képződnek az új tumorsejtek.
A sejtek immunfenotípusa
bélyegkép|jobb|200px|Egy FACS CaliburTM áramlási citométer
A diagnózist, illetve az egyéb leukémiáktól, limfómáktól való elkülönítést jelentősen megkönnyíti a sejtek immunfenotípusának ismerete, vagyis az, hogy milyen molekulák találhatóak a felszínükön, illetve a citoplazmájukban. Ezek vizsgálata immunológiai módszerekkel lehetséges, legelterjedtebben előzetes immunjelölést követően áramlási citométerrel történik. A CLL-es sejtek az alábbi markerekre pozitívak: CD5, CD19, CD20, CD22, CD23, CD43, CD79a, CD11c. Negatívak CD10-re és ciklin D1-re, illetve típusos esetben FMC7-re és CD79b-re is. Ezek közül kiemelt jelentőségű a CD5 és CD23 együttes expressziója, mely leginkább CLL-t valószínűsít.A CLL-es sejtekre jellemző a monoklonalitás, ami azt jelenti, hogy minden kóros limfocita egyetlen B-sejt utódja. Ennek megfelelően azonos immunglobulin láncokat hordoznak (nehézláncból általában IgM-t, esetleg az IgM mellett IgD-t is, könnyűláncból λ-t vagy κ-t), bár ezeket a sejtfelszínükön csak gyengén expresszálják.Mivel nincs egyetlen olyan marker sem, ami önmagában CLL-t bizonyítana, a diagnózist a különböző említett molekulák együttes mintázata adja. Erre a célra dolgozták ki a Matutes-féle pontrendszert, melynek az azóta módosított változatával a CLL 96,8%-os pontossággal elkülöníthető más limfoproliferatív kórképektől.
Matutes-féle pontrendszer (3 pont felett 96,8% pontossággal CLL diagnosztizálható) Vizsgált marker +1 pont CD5 pozitivitás +1 pont CD23 pozitivitás +1 pont enyhe sejtfelszíni immunglobulin pozitivitás +1 pont FMC7 negativitás +1 pont CD79b negativitás
Genetikai eltérések
A CLL-es sejtekben nagy arányban mutathatók ki különböző genetikai aberrációk. Korábbi módszerekkel az esetek kb. 40-50%-ában tudtak kimutatni kromoszóma eltéréseket, az új molekuláris biológiai módszerekkel ma már a sejtek kb. 80%-ában látható valamilyen genetikai hiba, ezen módszerek közül legjelentősebb a fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH).
A leggyakoribb a 13-as kromoszóma hosszú karjának a deléciója (13q del), amely kb. 50%-ban kimutatható, és többnyire mutált immunglobulin nehéz lánchoz társul. Gyakori még a 11q deléció is, ez az esetek kb. 20%-ában fordul elő, a kórlefolyást kedvezőtlenül befolyásolja. Kb. 15%-ban található 12-es triszómia, 5–7%-ban pedig 17p deléció. Utóbbi a p53 tumor szuppresszor gént érinti, és rossz prognózist jelent.
Összességében a CLL-es betegek FISH vizsgálatával megbecsülhető a várható kórlefolyás és a betegség kezelésre adott válasza, ezáltal a vizsgálat eredménye nagyban befolyásolhatja a terápiát.
Tünetek, stádiumbeosztás
A betegek többsége tünetmentes a diagnózis felállításakor, a betegségre más okból végzett vérvétel kapcsán derül fény. Ilyenkor a vérben emelkedett a limfocitaszám, továbbá jellegzetesek a vérkenetben látható Gumprecht-rögök, melyek nem mások, mint a kenet készítése közben szétpukkant sejtek. A betegség mindig érinti a csontvelőt, azonban az érintettség mértéke és típusa (vagy diffúzan az egész csontvelő beszűrt, vagy gócos infiltráció látható) fontos lehet magához a diagnózishoz, valamint a betegség lefolyásának megítéléséhez. Első tünetként nyirokcsomó duzzanat (lymphadenomegalia), később máj- és lép megnagyobbodás (hepatosplenomegalia) jelentkezik, majd a betegség előrehaladtával vérszegénység (anaemia), csökkent neutrophil granulocita és vérlemezkeszám alakul ki (neutropenia és thrombocytopenia). A vérszegénység miatt a betegek fáradékonyak, míg az alacsony vérlemezkeszám vérzékenységben nyilvánul meg, gyakoriak például a bőrön a zúzódások, véraláfutások. Károsodik az immunrendszer is, másodlagos immunhiány alakul ki, emiatt gyakoriak a fertőzések és egyéb daganatok is gyakrabban jelennek meg a CLL-es betegekben. Az immunhiány összetett mechanizmussal alakul ki, egyrészt csökken a szervezet antitest termelése, másrészt a sejtes immunválasz is károsodik.
Az immunrendszer csökkent működése mellett CLL-ben nem ritkák az autoimmun jelenségek sem, így a betegek kb. 5-10%-ában autoimmun hemolítikus anémia (AIHA), 2–5%-ában pedig immun trombocitopénia (ITP) alakul ki.
A CLL-nek kétféle stádiumbeosztása terjedt el, ezek a Rai és a Binet-féle beosztás. Korai stádiumban (Rai 0. és I. valamint Binet A) még nehéz megítélni a betegség várható lefolyását, ez azonban molekuláris genetikai vizsgálatokkal kiegészítve sokkal pontosabban megbecsülhető.
Rai stádium Klinikai tünetek 0. limfocitózis a vérben >10.000/μl (10 G/l), a csontvelőben >30% limfocita I. + limfadenomegália II. + hepato/szplenomegália III. + anémia (hemoglobin <110g/l [6,83 mmol/l]) IV. + trombocitopénia (trombocita <100 000/μl [100 G/l]) Binet stádium Klinikai tünetek A nincs anémia, se trombocitopénia, <3 limfoid régió érintett B nincs anémia, se trombocitopénia, 3 vagy több limfoid régió érintett C anémia (hemoglobin <100g/l [6,21 mmol/l]) és/vagy trombocitopénia (trombocita <100 000/μl [100 G/l]) Limfoid régiónak minősülnek a nyaki (cervicalis), hónalji (axillaris), lágyéki (inguinalis) nyirokcsomók, a máj és a lép.
Prognózis