A von Willebrand–Jürgens-szindróma vagy von Willebrand-betegség (angolul: von Willebrand disease) az embereknél leírt leggyakoribb veleszületett véralvadási rendellenesség;Von Willebrand-betegség (Von Willebrand–Jürgens-szindróma) leírása az Egészségvilág.hu weboldalon. ugyanakkor, más kóros állapot is előidézheti. A von Willebrand-faktor (vWF) minőségi vagy mennyiségi hiányossága idézi elő. A von Willebrand-faktor egy multimer fehérje, amely a trombocita adhézióban játszik szerepet. Ismeretes, hogy a betegség az emberek mellett érinti a kutyákat is (különösen a dobermannt);A kutyák vérzékenysége (Von Willebrand-kór) című cikk a Háziállat.hu weboldalon. illetve ritkább esetekben a sertéseket, a szarvasmarhákat, lovakat és a macskákat.

A von Willebrand–Jürgens-szindróma névadója Erik Adolf von Willebrand finn gyermekorvos, aki először írta le a betegséget 1926-ban, egy Åland-szigeteki családnál;Who Named It? weboldal (2690) és Rudolf Jürgens német orvos, aki 1933-ban folytatta a vizsgálódást és felfedezte, hogy a betegségre való hajlam gyakori a szigeten. A betegség általában autoszomális domináns öröklődésű.Who Named It? weboldal (3236)

Osztályozása és típusai A von Willebrand–Jürgens-szindrómának négy öröklődő típusa létezik, azonban a szerzett típusát is leírták. Az International Society on Thrombosis & Haemostasis osztályozása a mennyiségi és minőségi hibákon alapul.

1. típus A betegség 1. típusa (az összes eset 60-80%-a) egy mennyiségi hiba; ami a hibás génre nézve heterozigótás. A vWF szintjének csökkenését a szokásos 10-45%-ánál észlelik, azaz 10-45 NE-nél.

Sok páciens tünetmentes, vagy enyhe tüneteket mutat, és nincs egyértelműen csökkent véralvadás sem, amely vérzési rendellenességre utalna. A betegség felfedezése gyakran véletlenül történik, valamely vér feldolgozást igénylő orvosi eljárás során. A legtöbb esetben az 1-es típusú von Willebrand–Jürgens-szindrómát sosem diagnosztizálják a tünetmentes, vagy enyhe megjelenése miatt; a legtöbb érintett személy általában szövődmények nélküli teljes életet él, anélkül, hogy tisztában lenne a rendellenességgel.

Néhány beteg esetében azonban probléma merülhet fel, sebészeti beavatkozást (beleértve a fogászati beavatkozásokat is) követő vérzés formájában; észrevehetően könnyen alakul ki véraláfutás, vagy menorrhagia (nehéz ciklusok).

2. típus A von Willebrand-betegség 2. típusa (az összes eset 20–30%-a) egy minőségi hiba; a vérzési hajlam egyéntől függően változhat. Létezik alcsoport, amely esetében a vWF normális mennyiségű, ám a multimerek strukturálisan kórosak; illetve olyan ahol a nagy vagy kis multimerek hiányoznak. Négy altípusa létezik.

2A típus Ez a vWF multimerek szintézisének vagy proteolízisének rendellenessége, amely a keringésben lévő kis multimerek jelenlétében mutatkozik meg. A VIII-as faktor kötődése normális. A von Willebrand-antigénhez képest aránytalanul alacsony risztocetin kofaktor aktivitással jár.

2B típus Ez egy működésbeli zavar, amely a vérlemezkék spontán kötődéséhez és a vérlemezkék és nagy vWF multimerek azt követő gyors tisztulásához vezet. A nagy vWF multimerek hiányoznak a keringésből, de a VIII-as faktor kötődés normális. Mint 2A típus esetében, a RiCof: vWF antigén vizsgálat alacsony, ha a beteg trombocita-szegény plazma mintáját formalin fixált, normál donorból származó vérlemezkékkel tesztelik. Ha azonban a vizsgálatot a beteg saját vérlemezkéivel ("trombocita-dús plazma") végzik, a szokásosnál alacsonyabb mennyiségű risztocetin okozta aggregáció fordul elő. Ez annak köszönhető, hogy a nagy vWF multimerek még kötődnek a beteg vérlemezkéihez. A betegség eme altípusában szenvedők vérzéséinek kezelésére a dezmopresszin nem használható, mert ez nem kívánt trombocita aggregációhoz vezethet.

2M típus A von Willebrand-faktor minőségi hibája okozza. Normál antigén szint látható, és csökkent működés figyelhető meg (csökkent RICOF). A 2A típustól eltérően a működési zavar nem a nagy molekulasúlyú multimerek hiányának következménye.Oxford Handbook of Clinical Haematology, Chapter 10

2N (Normandy) típus Ez a vWF-VIII-as faktor kötődés hiányossága. Ez a típus normális vWF antigén szintet és normál funkcionalitást ad vizsgálati eredményként, de a VIII-as faktor alacsony szintjével jár. Valószínűleg ez vezetett oda, hogy régebben néhány betegnél a 2N típust tévesen hemofília A-ként diagnosztizálták. Akkor gyanítható, ha a klinikai eredmények hemofíliára utalnak, de a származás tekintetében, az X-kromoszómához kapcsolt helyett autoszomális az öröklődés.

3. típus A 3. típus a betegség egyik legsúlyosabb formája (a hibás gén homozigótás); súlyos nyálkahártya vérzéssel jár, nincs kimutatható vWF antigén, illetve a VIII-as faktor szintje kellően alacsony lehet ahhoz, hogy alkalmi hemartrózis (ízületi vérzés) alakuljon ki, mint az enyhe hemofília esetében.

Vérlemezke típus Ismert még pszeudotípusként is. A betegség autoszomális domináns módon öröklődő fajtája, amelyet a vérlemezkék vWF receptorának működési zavara (mutációja) okoz. Pontosabban a glikoprotein Ib receptor alfa láncának (GPIb) mutációja. Ez a fehérje egy nagyobb komplex (GPIb/V/IX) részét képezi, amely a vérlemezkéken található teljes vWF receptort alkotja. Az risztocetin aktivitás és a nagy vWF multimerek elvesztése a 2B típushoz teszi hasonlóvá, de a genetikai vizsgálatok nem mutatnak ki vWF mutációkat.

Szerzett típus A von Willebrand–Jürgens-szindróma szerzett formája is előfordul autoantitestekkel rendelkező páciensek esetében. Ebben az esetben a vWF működése nem gátolt, azonban a vWF-antitest komplex gyorsan kiürül a keringésből.

A betegség e formája aortabillentyű szűkületben szenvedő betegek esetén fordul elő, és gyomor-bélrendszeri vérzéshez (Heyde-szindróma) vezet. Ez típus jellemzőbb lehet, mint azt jelenleg gondolják. 2003-ban Vincentelli és kollégái megjegyezték, hogy a szerzett von Willebrand-betegek - akik egyben érszűkületben is szenvedtek, és billentyű átültetésen estek át - a vérzéscsillapító rendellenességek korrekcióját tapasztalták; ugyanakkor az alvadási rendellenességek 6 hónap múltán visszatérhetnek, ha a műbillentyű rosszul illeszkedik a páciens szervezetébe.Vincentelli A, Susen S, Le Tourneau T, et al: Acquired von Willebrand Syndrome in Aortic Stenosis. New England Journal of Medicine 2003 July 24;349(4):343-349

A thrombocythemia a szerzett von Willebrand-betegség egy másik oka, amiatt; hogy az igen nagy számú vérlemezke és a von Willebrand-faktor egymáshoz tapadása révén megköti a von Willebrand-faktort.

A szerzett von Willebrand-betegséget a következő betegségek tüneteként is leírták: Wilms-tumor; pajzsmirigy és kötőszövet diszplázia.

Jelek és tünetek A von Willebrand–Jürgens-szindróma különböző típusai különböző mértékű vérzési hajlamban mutatkoznak meg, általában egyszerű véraláfutásban, orrvérzésben, illetve fogínyvérzésben. A nők esetében nehéz menstruációs ciklus és szülés közbeni vérveszteség fordulhat elő.

Súlyos belső vagy ízületi vérzés nem gyakori (leginkább a von Willebrand-betegség 3. típusra jellemző).

Diagnózis Amikor felmerül a betegség gyanúja, a páciens vérplazmáját meg kell vizsgálni, hogy ezáltal a von Willebrand-faktor esetleges hiányát, vagy fogyatékosságát igazolni lehessen. A faktor mennyiségét a vWF antigén próbával; a működését glikoprotein (GP)Ib kötő próbával, kollagén kötő próbával vagy risztocetin kofaktor aktivitás (RiCof) illetve risztocetin indukálta trombocita agglutináció (RIPA) vizsgálatokkal lehet megvizsgálni. A VIII-as faktor szintjét is ellenőrzik, hiszen ez kapcsolódni tud a vWF-hoz, amely megvédi a gyors lebontódástól a vérben. A von Willebrand-faktor hiánya tehát a VIII-as faktor szintjének csökkenéséhez is vezet. A normál értékek nem zárják ki betegség minden formáját, különösen a 2. típust, amelyet csak a vérlemezkék kölcsönhatásainak subendotheliumi átfolyásával (PAF) lehet kimutatni. Ez egy nagyon speciális véralvadási vizsgálat, amelyet nem végeznek el rutinszerűen a legtöbb orvosi laboratóriumban. A trombocita aggregáció próba rendellenes választ ad a risztocetinre és normális választ más agonistákra. A trombocita funkció teszt (PFA) kóros kollagén/adrenalin záródási időt; és a legtöbb esetben (de nem mindig) normál kollagén/ADP időt ad eredményül. A 2N típus csak "VIII-as faktor kötés" próba elvégzésével diagnosztizálható. A betegség diagnosztizálását megnehezíti, hogy a von Willebrand-faktor akutfázis fehérje; fertőzés, terhesség, stressz hatására a szintje megemelkedik.

Minden olyan betegnél akiknek vérzési problémáik vannak, további vizsgálatokat végeznek: teljes vérkép (főleg vérlemezkeszám), APTI (aktivált parciális tromboplasztin idő), protrombin idő, trombin idő és fibrinogén szint. Ha a hemofília B gyanúja merül fel, a IX-es faktor vizsgálatát is elvégezhetik. A tesztek eredményeitől függően, egyéb véralvadási faktor vizsgálatok is elvégezhetőek. A von Willebrand–Jürgens-szindrómában szenvedő páciensek rendszerint normál protrombin időt és a parciális tromboplasztin idő változó meghosszabbodását mutatják.

A betegséget felismerő vizsgálatokat a laboratóriumi eljárások nagyban befolyásolhatják. A vizsgálati folyamatban számos változó szerepel, amelyek hatással lehetnek a vizsgálati eredmények érvényességére; és így elmulasztott vagy téves diagnózishoz vezethetnek. Az folyamatbeli hibák esélye jellemzően a preanalitikus fázis során a legnagyobb (a minta gyűjtése, tárolása és szállítása alatt), különösen ha a vizsgálat elvégzésével egy külső létesítmény van megbízva, és a mintát lefagyasztva nagy távolságokra szállítják.Christine A. Lee, Rezan A. Kadir, Peter A. Kouides: Inherited Bleeding Disorders in Women P., A diagnosztikai hibák nem gyakoriak; és a különböző laboratóriumok szakértelmétől függően a vizsgálatok hibaszázaléka 7%-tól kezdve 22%-ig terjed, illetve néhány tanulmányban, a betegség altípusainak téves besorolásakor akár 60%-ig. A helyes diagnózis valószínűségének növelése érdekében, a vizsgálatot olyan létesítményben kell elvégezni, ahol lehetőség van az azonnali, helyszíni feldolgozásra a saját speciális véralvadási laboratóriumban.

Patofiziológia

A von Willebrand-faktor elsősorban gyors véráramlású és nagy nyírófeszültségű körülmények között aktív. A hiánya tehát elsősorban kiterjedt, kis erekkel rendelkező szervekre jellemző, mint például a bőr, az emésztőrendszer vagy a méh. Az angiodysplasia esetében, amely a vastagbél egyfajta értágulata; a nyírófeszültség sokkal magasabb, mint az átlagos kapillárisokban, és ezzel egyidejűleg a vérzés kockázatát is megnöveli.

A betegség 1. típusának súlyosabb eseteiben, a vWF génjében gyakoriak a genetikai változások, és ezek nagyon penetránsak. Az 1. típus enyhébb eseteiben, a vWF gén polimorfizmusai mellett, a molekuláris patológia komplex spektruma is előfordulhat. Az egyén ABO vércsoportja befolyásolhatja a betegség megjelenését és patológiáját. A 0-s vércsoportú egyének átlagosan alacsonyabb szinttel rendelkeznek, mint a többiek. Hacsak nem ABO vércsoport-specifikus von Willebrand-faktor antigén referenciatartományt használunk; a normál 0-s vércsoportba tartozó személyeknél is 1. típusú von Willebrand–Jürgens-szindróma diagnosztizálható. Ugyanakkor az AB vércsoportú egyének esetében, vWF genetikai hibája is figyelmen kívül maradhat, mert a vWF szintje a vércsoport miatt magasabb.

Genetika thumb|right|A von Willebrand-betegség 1. és 2. típusa autoszomális domináns módon öröklődik. A on Willebrand-faktor génje a 12. kromoszómában található (12p13.2). 52 exonból áll, 178 kbp kiterjedtségű. Az 1. és 2. típus autoszomális domináns öröklődésű, míg a 3. típus autoszomális recesszív öröklődésű. Alkalmanként a 2. típusú is recesszíven öröklődik.

Epidemiológia