A Hodgkin-kór vagy Hodgkin-limfóma főleg a nyirokcsomókat érintő limfocita eredetű daganatos betegség (ún. limfóma), amelyet Thomas Hodgkin brit patológusról neveztek el, aki 1832-ben elsőként írta le a betegség jellemzőit. A Hodgkin-kór sajátos, kiszámítható terjedési mintázattal rendelkezik, nyirokcsomóról a szomszédos nyirokcsomókra terjed a szervezetben, anélkül, hogy közbeeső nyirokcsomót átugrana. Nyirokcsomón kívüli (extranodális) érintettség csak a betegség előrehaladott stádiumában jelentkezik. Szövettanilag jellegzetesek a betegségre a tumort képező nagy, többmagvú óriássejtek. Kezelésében kemoterápia, sugárkezelés (a Polivy elnevezésű gyógyszer is alkalmazható, ám ennek a költségvonzata 90 ezer amerikai dollár) és csontvelőátültetés alkalmazható, figyelembe véve a beteg korát, kísérőbetegségeit és a betegség szövettani altípusát. A modern kezelésekkel a fejlett ipari országokban a betegek több mint 80%-a meggyógyítható, egy az USA-ban 2003 és 2009 között készült statisztikában az összesített 5 éves túlélést 85,1 százaléknak találták, egy 2007-es publikációban pedig a kis kockázatú, korai stádiumú betegség 5 éves túlélése 98% volt.
Epidemiológia
A Hodgkin-kór incidenciája két korcsoportban mutat emelkedést. Az egyik csúcs fiatal felnőttkorra esik, ezután az előfordulása csökken, majd az életkor előrehaladtával fokozatosan emelkedik. Az éves incidenciáját az Egyesült Államokban 2,7/100.000 főnek találták. Nemek szerinti eloszlását tekintve férfiakban gyakoribb. Ismert, hogy a Hodgkin-kóros esetek közel fele (kb. 30-50%-a) Epstein–Barr-vírus (EBV) fertőzéssel asszociált, és azt is leírták, hogy a HIV fertőzöttekben gyakrabban alakul ki a betegség.
Csoportosítása
A Hodgkin-kór valójában B-sejt eredetű daganat, azonban a tumorsejtek sem morfológiailag, sem immunfenotípusukat tekintve nem sok hasonlóságot mutatnak a normális B-sejtekkel. Ebből, valamint sajátos klinikai viselkedéséből kifolyólag nem a B-sejtes hematológiai tumorokhoz sorolják, hanem a WHO beosztásában a Hodgkin-kór a limfoid neopláziákon belül önálló csoportot képez. A Hodgkin-kóron belül két altípust különböztetnek meg, az egyik a noduláris limfocita predomináns Hodgkin-limfóma (NLPHL), a másik a klasszikus Hodgkin-limfóma (CHL).
Noduláris limfocita predomináns Hodgkin-limfóma bélyegkép|bal|200px|Noduláris limfocita predomináns Hodgkin-kór szövettani metszeten (H&E festés). A kép közepén egy popcorn sejt látható. Ebben a formában a tumoros sejtek sokkal inkább megőrzik a B-sejtekre jellemző sajátságaikat, mint a klasszikus Hodgkin-kórban – például a felszínükön továbbra is megtalálható a CD20 molekula, mely egy általános B-sejt marker –, ugyanakkor negatívak az olyan molekulákra nézve, amik a klasszikus Hodgkin-kórban látható Reed-Sternberg-sejtekben kifejeződnek (pl. CD15, CD30). Fénymikroszkóppal kis felbontással vizsgálva jellemző rá, hogy a tumor csomókat (nodus) képez. Ezek elszórtan elhelyezkedő tumorsejtekből, és az őket nagy számban körülvevő reaktív limfocitákból állnak. A daganatsejtek ezeknél nagyobbak, magjuk megjelenése a szövettanászokat pattogatott kukoricára emlékeztette, ezért széleskörűen csak popcorn sejteknek nevezik őket. A tumorsejtekben gyakoriak a BCL-6 gént érintő genetikai abnormalitások, ugyanakkor nem mutatható ki a betegség Epstein–Barr-vírussal (EBV) való asszociációja. A noduláris limfocita predomináns forma a Hodgkin-kór egy ritka altípusa, az összes Hodgkin-kóros eset mintegy 3-8%-át teszi ki. A klasszikus Hodgkin-kórhoz képest ez a forma egy kicsit idősebb (30-40 éves) betegekre, és inkább férfiakra (férfi:nő arány 3:1) jellemző. További különbség, hogy a klasszikussal ellentétben ez az altípus nem annyira a centrális nyirokcsomókat érinti (pl. gátorüreg), hanem sokkal inkább a periférián jelentkezik, pl. a nyaki, vagy hónalji nyirokcsomókban, és a terjedési mintázata sem felel meg a klasszikus Hodgkin-kórra jellemzővel, ebben a formában a betegség nem feltétlenül csak a szomszédos nyirokcsomók felé terjed, hanem átugorhat nyirokrégiókat.
Klasszikus Hodgkin-limfóma
A klasszikus Hodgkin-kórra a tumort képező óriássejtek, az ún. Reed–Sternberg-sejtek jelenléte jellemző. Ezek altípusai, valamint az őket körülvevő sejtek összetétele alapján a klasszikus Hodgkin-limfómát további négy szövettani alcsoportra osztják.
Klasszikus Hodgkin-kórAltípus Rövid szövettani leírás ICD-10 ICD-O Noduláris szklerózis (NSCHL) A Hodgkin-kór leggyakoribb formája, ahol a daganat kollagén sövényekkel elválasztott csomókat (nodus) képez. Ezekben a csomókban elszórtan, illetve kisebb csoportokban találhatók lakunáris típusú Reed-Sternberg sejtek, amiket vegyesen vesznek körbe limfociták, neutrofil és eozinofil granulociták, valamint plazmasejtek. Kevert-sejtes (MCCHL) Szintén gyakori altípus, melyre a Reed-Sternberg sejteket körbevevő sokféle sejt (limfocita, granulocita, plazmasejt, hisztiocita) jellemző, ám nem társul hozzá fibrózis, nincs fokozott kollagén lerakódás. A tumorsejtekben gyakran kimutatható az EBV fertőzés. . Limfocita gazdag (limfocita predmoináns, LRCHL) Ritkábban előforduló forma, nagyszámú reaktív limfocitával, melyek tüszőket (follikulus) képeznek, a tüszők széli részein pedig kevés Hodgkin típusú Reed-Sternberg (HRS) sejt található. Limfocita szegény (limfocita depléciós, LDCHL) Ritka altípus, melyre nagy számú, gyakran változatos megjelenésű Reed-Sternberg sejt jellemző, reaktív limfociták csak igen kis számban vannak jelen a tumorban. Nem meghatározható
Tünetek
A Hodgkin-kór legfőbb tünete a nyirokcsomók fájdalmatlan megnagyobbodása (limfadenomegália), mely leggyakrabban a nyakon, illetve válltájon alakul ki észrevehetően, valamint a mellüregi nyirokcsomókban, ami köhögést, nehézlégzést okozhat, és amit sokszor mellkasröntgen vizsgálat is ki tud mutatni. Gyakran a lép is megnagyobbodik (szplenomegália). Emellett a betegek kb. harmadában szisztémás, ún. B-tünetek (éjszakai izzadás, láz, bőrviszketés, testsúlycsökkenés, fáradtság) is jelentkezhetnek. Érdekes, de ritka tünete a Hodgkin-kórnak az alkoholfogyasztás után perceken belül jelentkező fájdalom, melyet Hodgkin-kórra jellegzetesnek tartanak. Hodgkin-kórban megjelenhetnek ún. paraneopláziás szindrómák, melyek nem a daganat közvetlen, lokális kiterjedésével magyarázhatóak (szemben pl. az áttétek okozta tünetekkel). Ezek a szervezet bármely pontját érinthetik, ismertek pl. Hodgkin-kórral társuló bőrbetegségek (pl. szerzett iktiózis,) idegrendszeri betegségek (pl. szenzoros neuropátia, limbikus enkefalitisz), vagy szemészeti kórképek (pl. episzkleritisz). A Hodgkin-kórhoz társulva kialakulhat a betegben nefrózis szindróma is, melynek hátterében szövettanilag leggyakrabban minimális elváltozással járó nefropátia áll (angolul: Minimal change nephropathy). Bár a Hodgkin-limfóma gyakran a mediasztinális nyirokcsomókban jelenik meg, csak ritkán okoz a felső üres visszér (vena cava superior) összenyomásával járó vena cava superior szindrómát.
Diagnosztika bélyegkép|jobb|250px|Hodgkin-limfóma megjelenése egy PET-CT fúziós felvételen.
A Hodgkin-kór rendszerint fájdalmatlan nyirokcsomó megnagyobbodásként (limfadenomegália) jelentkezik, amire vagy fizikális vizsgálattal (pl. nyaki, hónalji nyirokcsomók), vagy képalkotó vizsgálatokkal (pl. mediasztinális nyirokcsomók) derül fény. A diagnózis felállítása szempontjából alapvető, hogy a kórképet elkülönítsék az egyéb limfadenomegáliát okozó állapotoktól (pl. fertőzések, más daganatok). A végleges diagnózist valamelyik érintett nyirokcsomóból készült szövettani vizsgálat adja. A további képalkotó és laborvizsgálatok a betegség stádiumának meghatározást szolgálják, illetve azt igyekeznek felmérni, hogy a beteg mennyire lesz képes tolerálni a kemoterápiás kezeléseket. Előrehaladott, a csontvelőt is beszűrő Hodgkin-kórra jellegzetes laboreltérés a csökkent limfocita- és vérlemezkeszám, illetve a vér alacsony hemoglobin koncentrációja. A stádium besoroláshoz képalkotó vizsgálatként elsősorban CT-t, illetve PET-et alkalmaznak.
Stádiumbeosztás
A Hodgkin-kór esetében (és néhány non-Hodgkin-limfómánál is) az ún. Ann Arbor-i stádiumbeosztást használják, melyet először 1971-ben az amerikai Michigan állambeli Ann Arborban dolgoztak ki, és azóta többször módosítottak.
Az Ann Arbor-i stádiumbeosztás:Stádium Kritérium I. a folyamat egyetlen nyirokcsomó régiót érint II. kettő vagy több kóros nyirokcsomó régió a rekesz azonos oldalán III. kóros nyirokcsomó régiók a rekesz mindkét oldalán IV. extralimfatikus szervek diffúz érintettsége
A fenti négy fő kategóriát betűkkel is kiegészítik, az alábbiak szerint: A: nincs szisztémás tünet B: szisztémás, ún. B-tünetek vannak (pl. fertőzéshez nem köthető láz, éjszakai izzadás, fogyás) X: 10 cm-t meghaladó egybefüggő tumor-konglomerátum (angolul: bulky disease) E: extralimfatikus érintettség közvetlen ráterjedéssel
Kezelés
A Hodgkin-kór kezelésében elsősorban kombinációs kemoterápiát alkalmaznak, melyet sugárkezeléssel egészíthetnek ki. A kezelés kiválasztásánál figyelembe veszik a beteg korát, általános állapotát, kísérőbetegségeit, a betegség szövettani altípusát és stádiumát. A kezelésre nem reagáló, vagy utána kiújuló Hodgkin-kór esetében csontvelő átültetést javasolnak.
A Hodgkin-kór kezelésében alkalmazott kombinációk: MOPP ABVD Stanford V BEACOPP meklóretamin doxorubicin doxorubicin bleomicin vinkrisztin bleomicin bleomicin etopozid prokarbazin vinkrisztin vinblasztin doxorubicin prednizon dakarbazin vinkrisztin ciklofoszfamid etopozid vinkrisztin prednizon prokarbazin prednizon
Az első polikemoterápia, melyet a Hodgkin-kór kezelésében sikeresen alkalmazni kezdtek a MOPP volt, míg 1975-ben leírtak egy újabb, a MOPP-nál hatékonyabb és kevesebb mellékhatással bíró kombinációt, az ABVD-t, mely azóta a Hodgkin-kór elsővonalbeli kezelésévé vált. Előrehaladott (III.-IV. stádiumú), magas kockázatú betegség esetén a BEACOPP is alkalmazható, melynek azonban az ABVD-hez képest több mellékhatása van, beleértve a másodlagosan kialakuló daganatokat is. A BEACOPP és az ABVD protokollokat ezen betegcsoportban több publikációban is összehasonlították, ám arról megoszlanak a vélemények, hogy melyik számít hosszú távon is kedvezőbbnek. Egy 2011-es tanulmányban az előrehaladott stádiumú betegeknél a hosszú távú túlélést figyelembe véve nem találtak szignifikáns különbséget a két kezelési séma között (84% volt az ABVD, és 89% a BEACOPP esetében). Egy másik, 2012-es tanulmányban, melyben több mint 2000 előrehaladott Hodgkin-kóros beteget vontak be, a 6 ciklus BEACOPP kezelést találták a leghatékonyabbnak, melyet minden esetben PET vizsgálat, és annak pozitivitása esetén kiegészítő sugárkezelés követett.
A Klasszikus Hodgkin-kór (CHL) kezelési sémái:Betegség típusa Kezelés Klasszikus HL, I-II. stádium, kis rizikójú 2 ciklus ABVD + sugárkezelés (IF-RT) Klasszikus HL, I-II. stádium, kedvezőtlen prognózisú 2 ciklus BEACOPP + 2 ciklus ABVD + sugárkezelés (IF-RT) Klasszikus HL, III-IV. stádium 6 ciklus BEACOPP, azt követő pozitív PET lelet esetén sugárkezelés (IF-RT)
Célzott molekuláris terápiák
A Hodgkin-limfóma kezelésében is megjelentek célzott biológiai terápiák, melyet a betegség patobiokémiájának korábbinál alaposabb feltérképezése tett lehetővé. A B-sejtes non-Hodgkin-limfómák kezelésében kiterjedten használt rituximab-ot nem alkalmazzák rutinszerűen Hodgkin-kórban. A rituximab egy CD20 elleni monoklonális antitest, azonban klasszikus Hodgkin-kórban a tumoros sejteken az esetek többségében nem található meg a CD20 molekula. Ellenben a noduláris limfocita predomináns Hodgkin-limfómában (NLPHL) a daganatos limfociták sejtfelszínén jelen van a CD20, és ezen altípus kezelésében hatékonynak találták. Egy másik racionális gyógyszercélpont a CD30 molekula, mely a klasszikus Hodgkin-limfóma tumorsejtjein van jelen. CD30 elleni monoklonális antitestekkel és azokhoz kémiailag kapcsolt kemoterápiás szerekkel (pl. brentuximab vedotin) jelenleg is végeznek klinikai kutatásokat.
Késői mellékhatások