Transzkripciós faktor

thumb|442px|A transzkripciós faktorok működése

A transzkripciós faktorok olyan fehérjék, amelyek a DNS-hez kötődve elősegítik vagy gátolják egy-egy gén kifejeződését, vagyis, hogy róluk mRNS-átíródás (transzkripció) történjen. Ezt a feladatot egyedül, vagy más proteinekkel (kofaktorokkal) kooperálva végzik.

Áttekintés

A transzkripciós faktorok a génműködés szabályozói és így minden élőlényben megtalálhatóak. Számuk a gének számával együtt nő, de a nagyobb genomokban az egy génre eső transzkripciós faktorok száma is magasabb. Az ember genomja becslések szerint 2600 olyan fehérjét kódol, amelynek DNS-kötő doménje van; amikről fel lehet tételezni, hogy transzkripciós faktorok (mások szerint a tényleges szám ennél alacsonyabb).List Of All Transcription Factors In Human Mindenesetre az összes gén kb. 10%-a tartozik a szabályozók közé, amely így a legnagyobb humán fehérjecsaládnak tekinthető. Egy gént több transzkripciós faktor is szabályozhat, mindkét végükön találhatók kötőhelyek, és a hatékony génkifejeződéshez ezeknek a fehérjéknek az együttes működése szükséges (ilyenek például a hepatocita nukleáris faktorok). Így a mintegy 2000 humán transzkripciós faktor különböző kombinációkban akár valamennyi gén számára egyedi szabályozást képes biztosítani.

Működésük A transzkripciós faktorok a gének enhancer vagy promoter régiójához kötődnek. Hatásuk egyaránt lehet gátló vagy stimuláló. Hatásmechanizmusuk különböző lehet: stabilizálják vagy blokkolják az RNS-polimeráz DNS-hez való kötődését közvetlenül vagy közvetve acetilálják vagy deacetilálják a hisztonfehérjéket a hiszton-acetiltranszferáz aktivitás révén acetilcsoporttal látják el a hisztonokat, amellyel meggyengítik DNS-kötő képességüket. A DNS-hez az átíró enzimek így könnyebben hozzáférnek, vagyis a génkifejeződés fokozódik a hiszton-deacetiláz funkcióval eltávolítják az acetilcsoportokat, megerősítik a hiszon-kromoszóma kötődést, csökkentik a génkifejeződést további koaktivátor- vagy korepresszor-fehérjék megkötésével fokozzák vagy gyengítik a transzkripciós faktor-DNS komplex stabilitását

Feladataik A gének működésének szabályozásával a transzkripciós faktorok a sejt, illetve a szervezet szinte minden folyamatának alapvető résztvevői.

Az eukarióta szervezetekben az ún. általános transzkripciós faktorok minden génátírásnak szükséges résztvevői. Sokan közülük nem is kötnek közvetlenül a DNS-hez, hanem az RNS-polimerázhoz kapcsolódó transzkripciós preiniciációs komplex részei. Leggyakoribb képviselőik a TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF és TFIIH. A preiniciációs komplex aztán a gén előtt elhelyezkedő promoterhez kötődik.

Több olyan transzkripciós faktor is ismert, amely az egyedfejlődést irányító géneket szabályozzák. Ezeken a géneken keresztül a faktorok határozzák meg a sejtek differenciálódását és a szervezet kialakulását. Például a Hox géncsalád tagjai olyan transzkripciós faktorokat kódolnak, amelyek a rovaroktól az emberig meghatározzák a testtájak alapvető szerveződését. Az Y-kromoszómán található SRY (Sex-determining Region Y) gén terméke pedig a férfiakban a herék fejlődését indítja el.

A transzkripciós faktorok fontos közvetítő szerepet játszanak a sejtek kémiai (pl. hormonális vagy egyéb) jelekre adott válaszában. A szignáltranszdukció során ilyen faktorok aktiválódnak, amelyek aztán be- vagy kikapcsolják az érintett gének működését. Az egyik ilyen, viszonylag rövid jelátviteli útvonal az ösztrogén esete. A petefészek vagy a méhlepény által termelt ösztrogén áthatol a célsejtek membránján és citoplazmában a transzkripciós faktorként is működő ösztrogénreceptorhoz köt. Az aktivált receptor a sejtmagba vándorol és ott közvetlenül a DNS-hez kapcsolódva beindítja egyes gének működését.

Nem csak a szervezet belső jelátviteli mechanizmusaiban vesznek részt, hanem a környezeti hatásokra adott válaszokban is. Ilyenek a hősokkfaktorok, amelyek a magas hőmérséklet tolerálásához szükséges géneket aktiválják; a indukálható hipoxiás faktor, amely az alacsony oxigénszinthez való alkalmazkodást segíti; vagy a szterolszabályozó elemet kötő fehérje (angol rövidítéssel SREBP), amely a sejt megfelelő belső lipidszintjét szabályozza.

A sejtosztódás szabályozásában részt vevő transzkripciós faktorok protoonkogénként vagy tumorszupresszorként is viselkedhetnek. Ilyen a Myc onkogén, amely a sejtciklus és az apoptózis regulációját végzi.

Egyes kórokozók olyan transzkripciós faktorokat termelnek, amelyekkel befolyásolják a gazdaszervezetet és megkönnyítik a fertőzést. Ilyenek a Xanthomonas baktérium TAL-effektorjai, amelyek behatolnak a megfertőzött növények sejtmagjaiba és a baktérium érdekeinek megfelelően módosítják a génkifejeződést.

Szabályozásuk A biológiai rendszerek sok esetben többszintű szabályozással rendelkeznek, így a transzkripciós faktorok működése is kontrollált (sok esetben más transzkripciós faktorok által). A kontrollnak több módja is lehetséges: szintézis – a faktorok fehérjék, vagyis nekik is van génjük, melynek átíródása szabályozott. Ennek érdekes esete, amikor a transzkripciós faktor önmagát kontrollálja, a saját génjét képes represszálni, létrehozva így egy negatív visszacsatolási hurkot, ami biztosítja, hogy a faktor szintje a sejtben nem halad meg egy alacsony mértéket. transzport – mint minden fehérje, a transzkripciós faktorok is a citoplazmában, a riboszómákon készülnek. Ahhoz azonban, hogy ki tudják fejteni hatásukat, be kell jutniuk a sejtmagba. sok esetben ez csak akkor lehetséges (mint fent az ösztrogénreceptor esetében) ha összekapcsolódott egy másik molekulával. aktiváció – az előző pontban említett ligandkötés mellett a transzkripciós faktorok aktiválódhatnak foszforilációval is, például a STAT proteinek csak foszforiláltan képesek DNS-t kötni. Az aktivációt okozhatja egy másik transzkripciós faktorral vagy kofaktorral alkotott komplex (homo- vagy heterodimer) is. DNS-hozzáférhetőség – a kromoszómák nukleoszómákba csomagolt DNS-e a legtöbb transzkripciós faktor számára hozzáférhetetlen, és a szerkezetét előbb más proteineknek fel kell lazítani, hogy a génekhez odaférjenek a szabályozó vagy az RNS-másoló fehérjék. De még ha szerkezeti okok nem is állják útját, a transzkripciós faktoroknak versenyezniük kell a szabályozó régiókért a többi, ellentétes hatású molekulával (aktivátornak a represszorokkal, stb.) kofaktorok jelenléte – sok transzkripciós faktor más szabályozó fehérjékkel és egyéb kofaktorokkal komplexet alkotva éri el hatását. A kofaktorok több ilyen komplexben is részt vehetnek, például bizonyos szteroidreceptorok ugyanazt a kofaktort használják, mint a gyulladásos folyamatokat beindító NF-κB, így a szteroidok hatással lehetnek bizonyos szövetek gyulladásaira.

Szerkezetük thumb|400px|Transzkripciós faktor felépítése: DBD – DNS-kötő domén, SSD – jelérzékelő domén, TAD – transzaktivációs domén. A domének száma és elhelyezkedése változó lehet A transzkripciós faktorok két, esetleg három doménből felépülő fehérjemolekulák: a DNS-kötő domén a DNS enhancer vagy promoter régiójához kötődik és valamennyi transzkripciós faktorban megtalálható. a transzaktivációs domén más szabályozófehérjék (pl. transzkripciós faktorok) számára nyújt kötőhelyet. Egyes esetekben mindössze 9 aminosav hosszú. Ilyen domént tartalmaz többek között a p53 és a NF-κB. a jelérzékelő domén azokon a faktorokon található meg, amelyek egy jelmolekulát (hormon) kötnek meg az aktiválódásukhoz. Néha a DNS-kötő és jelérzékelő funkciók külön fehérjemolekulákon találhatóak, amelyek komplexben szabályozzák az érintett gén kifejeződését.

Gyógyászati jelentőségük A szervezet működésében játszott fontos szerepükből következően ha egy transzkripciós faktor génje mutációt szenved, akkor az könnyen járhat megbetegedéssel, illetve a bizonyos betegségekben gyógyszerek célmolekuláiként lehet őket használni.

Betegségek A sejtciklust szabályozó transzkripciós faktorok potenciális onkogének vagy tumorszupresszorok, így mutációik rákos elváltozásokhoz vezethetnek. Az ember esetében három csoportjuk lényeges a tumorképződés során: (1) az NF-κB és az AP-1 család; (2) a STAT család és (3) a szteroidreceptorok.

Az alábbi táblázat néhány egyéb, jól ismert példát tartalmaz:

Betegség Leírás Kromoszómahely Rett-szindróma az idegfejlődéi zavarokkal járó Rett-szindrómát a MECP2 transzkripciós faktor mutációja okozza Xq28 Cukorbetegség A cukorbetegség egy ritka, örökletes formáját (MODY-diabétesz) a hepatocita nukleáris faktor vagy az inzulin promoter faktor-1 mutációja okozza több helyen Apraxia a FOXP2 transzkripciós faktor mutációja okozta mozgáskoordinációs zavar beszédképtelenséggel vagy beszédzavarral járhat 7q31 Autoimmun betegségek A FOXP3 mutációja a ritka IPEX-szindrómát okozhatja. Xp11.23-q13.3 Li-Fraumeni szindróma a p53 tumorszupresszor mutációja öröklődő, rákos megbetegedésre hajlamosító állapottal jár. 17p13.1 Mellrák A STAT fehérjecsalád mutációjának szerepe lehet a mellrák kialakulásában több helyen Egyéb tumorok A HOX géncsaládnak több tumortípusban is szerepe lehet. több helyen

Gyógyszerek Becslések szerint a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek kb. 10%-a a nukleáris receptor-jellegű transzkripciós faktorokat célozza. Ilyen a mellrák kezelésre alkalmazott tamoxifen, a prosztatarák esetében adott bikalutamid vagy a gyulladásgátlók és anabolikus szteroidok. Működésüket a gyógyszerek közvetetten is befolyásolhatják a jelátviteli láncolat valamelyik tagjára hatva. A gyógyszerkutatások egyik célpontja az eddig relatíve kisebb figyelmet kapott NF-κB. A nem nukleáris receptor-szerű transzkripciós faktorok kis molekulákkal való befolyásolása nehezebb feladat, de ezen a területen is történnek előrelépések. Jegyzetek

Külső hivatkozások Calculating transcription factor binding maps for chromatin Probability of transcription factor binding to DNA

Fordítás

Kategória:Sejtbiológia Kategória:Molekuláris genetika Kategória:Fehérjék