A glükokortikoidok a kortikoszteroidok, azon belül pedig a szteroidhormonok osztályába tartoznak. A glükokortikoidok a glükokortikoid-receptorhoz (GR) kötődnek, mely minden gerinces sejtjében megtalálható. A glükokortikoid név (glükóz + cortex + szteroid) utal szerepére a glükózanyagcserében, a mellékvesekéregben történő szintézisére, illetve szteroid szerkezetére. Szinonimája a glukokortikoid és a glükokortikoszteroid.

A glükokortikoidok részei az immunrendszer negatív visszacsatolásának, így csökkentenek bizonyos immunfunkciókat, többek között a gyulladást. Ezért az orvostudományban gyakran alkalmazzák az immunrendszer túlműködése okozta kórképek (például allergiák, asztma, autoimmun betegségek, szepszis) kezelésére. Beleavatkozik a tumorsejtekben zajló abnormális folyamatokba, így nagy dózisban daganatok kezelésére is használják. Limfómák és leukémiák esetén a limfocita-proliferáció gátlására, egyéb esetekben pedig a kemoterapeutikumok mellékhatásainak csökkentésére.

A glükokortikoidok a glükokortikoid-receptorhoz (GR) kötődve fejtik ki hatásukat. Az aktivált GR-komplex a sejtmagban fokozza a gyulladásellenes fehérjék expresszióját (transzaktiváció), és csökkenti a gyulladásos fehérjék expresszióját (transzrepresszió).

A glükokortikoidokat a mineralokortikoidoktól és a szexuálszteroidoktól specifikus receptoruk, célsejtjeik és hatásaik különítik el. A kortikoszteroidok közé tartoznak mind a glükokortikoidok, mind a mineralokortikoidok, mivel mindkettő a mellékvesekéregben termelődik: a glükokortikoidok a zona fasciculatában, a mineralokortikoidok pedig a zona glomerulosában.

A kortizol és a kortikoszteron a legfontosabb emberi glükokortikoidok. Az élethez elengedhetetlen, és számos szív- és érrendszeri, metabolikus, immunológiai és homeosztatikus funkcióval bírnak. Különféle szintetikus glükokortikoidok is léteznek; az orvosi gyakorlatban alkalmazzák ezeket egyrészt pótlásul glükokortikoid-hiányban, másrészt az immunrendszer elnyomására.

Képződés

A szteroidhormnok a koleszterinből képződnek a mellékvesekéregben. Zona glomerulosa A mellékvesekéreg zona glomerulosájában képződnek a mineralokortikoidok. A koleszterint a dezmoláz pregnenolonná alakítja. A pregnenolonból a 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (3-β-HSD) enzim progeszteront készít. A progeszteront a 21-hidroxiláz 11-dezoxikortikoszteronná (DOC) alakítja. A 11-ezoxikortikoszteron a 11-β-hidroxiláz enzim által katalizált reakcióban kortikoszteronná alakul. A kortikoszteront a 18-hidroxiláz 18-hidroxi-kortikoszteronná alakítja. Végül a 18-oxidáz segítségével a 18-hidroxi-kortikoszteronból aldoszteron képződik. A 18-hidroxiláz és 18-oxidáz enzimeket közösen aldoszteron-szintáznak is nevezik. A 11-dezoxikortikoszteron és az aldoszteron a legismertebb mineralokortikoidok. Zona fasciculata A mellékvesekéreg zona fasciculatájában képződnek a glükokortikoidok. A 17-ɑ-hidroxiláz enzim a kéreg zona glomerulosájában képződött pregnenolonból 17-hidroxi pregnenolont, míg a progeszteronból 17-hidroxi-progeszteront képez. A 17-hidroxi-pregnenolont a 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz alakítja 17-hidroxi-progeszeronná. A 17-hidroxi-progeszteronból a 21-hidroxiláz enzim 11-dezoxikortizolt készít. A 11-dezoxikortizolt a 11-β-hidroxiláz alakítja kortizollá. Zona reticularis A mellékvesekéreg zona reticularisában képződnek a szexuálszteroidok, más néven nemi hormonok. A zona fasciculatában képződött 17-hidroxi-pregnenolon és 17-hidroxi-progeszteron a 17,20-liáz enzim szubsztátjai, amely előbbit dehidroepiandroszteronná(DHEA), utóbbit androsztendionná alakítja. A dehidroepiandroszteront a 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz androsztendionná, a 17-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz pedig androsztendiollá alakítja. Az androsztendion a 17-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz, míg az androsztendiol 3-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz által katalizált reakcióban alakultesztoszteronná. Az androsztendion és a tesztoszteron is az aromatáz szubsztrátja, mely előbbit ösztronná, utóbbit ösztradiollá alakítja. Az aromatáz aktivitása főleg nőkben jelentős. A tesztoszteront az 5-ɑ-reduktáz alakítja 5-ɑ-dihidro-tesztoszteronná (DHT), mely a férfi nemi hormon leghatékonyabb formája.

Hatások Immunrendszer és vérképzés A glukokortikoidok a glukokortikoid-receptorhoz kötődve fejtik ki hatásukat: fokozzák a gyulladásellenes fehérjék expresszióját (transzaktiválás). csökkentik a gyulladásos fehérjék expresszióját (transzrepresszió). Növelik vörösvértestek és a vérlemezkék számát. A fehérvérsejtek számát csökkentik. A bazofil és eozinofil granulocyták számának csökkentésével fejtik ki antiallergiás hatásukat. A limfociták számának csökkentésével szupresszálni tudják az immunrendszert. A makrofágok citokintermelésének csökkentésével pedig képesek a gyulladást csökkenteni.

Anyagcsere A "glükokortikoid" név abból a régi megfigyelésből származik, hogy ezek a hormonok szerepet játszanak a glükózanyagcserében. Éhező állapotban a kortizol számos folyamatot szabályoz, melyek együttesen felelősek a vércukor megfelelő koncentrációjának fenntartásáért.

Perifériás szövetekben katabolikus hatás Gátolják a vázizom és a zsírszövet glükózfelvételét a GLUT-4 glükóztranszporterek számának csökkentésével a sejtmembránban. Serkentik a zsírszövetben a lipolízist, mely során a neutrális zsírokból glicerin és zsírsavak keletkeznek. A glicerin a glukoneogenezis szubsztrátja lesz, a zsírsavak pedig a β-oxidációban lebontásra kerülnek, és energiát szolgáltatnak. A fehérjék proteolízissel történő lebontását serkentik, így glukoplasztikus aminosavakat mobilizálnak, melyek a glukoneogenezis szubsztrátjai lehetnek. Májban anabolikus hatás Serkentik a glukoneogenezist. Ezen az útvonalon glükóz szintetizálódik nem szénhidrát prekurzorokból, például citrátkör-intermedierekből, glukoplasztikus aminosavakból, tejsavból, propionsavból és glicerinből. Serkentik a glikogenolízist, mely során a glikogénből glükóz keletkezik. Serkentik még a trigliceridszintézist, a fehérjeszintézist, a karbamidciklust és a purinszintézist is.

Fejlődés Elősegítik a tüdők érését úgy, hogy serkentik a tüdő működéséhez nélkülözhetetlen felületaktív faktor termelődését a 2. típusú pneumocytákban. Serkentik a csecsemőmirigy (thymus) érését, majd visszafejlődését. Glükokotikoidok hiányában thymus persistens alakul ki.

Idegrendszer

A glükokortikoidok hatással vannak a hippocampusra, az amygdalára és a frontalis lebenyre. Az adrenalinhoz hasonlóan elősegítik az erőteljes – akár pozitív, akár negatív – érzelmekhez kapcsolódó eseményekről való emlékek létrejöttét. Míg a glükokortikoidok vagy a noradrenalin blokkolása megnehezíti az érzelmileg jelentős információ felidézését.

Ezen kívül a glükokortikoidok hatással vannak a figyelemre és a memóriára. A jelenség a Yerkes-Dodson-görbét követi, amely hasonlít egy fordított U-betűre. Tehát hosszú távú emlékek képzéséhez az az optimális, amikor a glükokortikoid-szint közepesen magas; nagyon magas vagy alacsony értékeknél jelentős csökkenés mutatkozik. A magas glükokortikoid-szint – bár segít az érzelmileg jelentős eseményekre való emlékezésben -, gyakran lerontja az érzelmileg közömbös információra irányuló emlékezőtehetséget, és megnehezíti a már korábban tárolt emlékek felidézését. Glukokortikoid-gyógyszerek hosszú távú alkalmazása esetén csökkenés figyelhető meg mind memória, mind figyelem terén a kezelés ideje alatt és kisebb mértékben utána is. Ennek a betegségnek a neve szteroid demencia szindróma.

Só- és vízháztartás A glükokortikoidok nagy dózisban mineralokortikoid-hatást idéznek elő. Különböző hámsejtekre hatnak, melyek ennek következtében nátriumiont tartanak vissza, míg kálium- és hidrogéniont szekretálnak. A nátriumion-abszorbcióhoz kapcsoltan nagymértékű víz- és kloridion visszaszívás is történik.

Vérnyomás A glükokortikoidok felelősek a vérnyomás szinten tartásáért is. Hiányukban csökken az értónus, így előzmény nélküli hirtelen halálhoz vezethet, melyet thymus persistens kísér.

Hatásmechanizmus

Transzaktiváció

A glükokortikoidok céljsejtjeikben a citoszolikus glükokortikoid-receptorhoz (GR) kapcsolódnak. A receptor kezdetben gátló chaperone fehérjével komplexálódva található meg inaktív formában. A glükokortikoid kötődése a receptorhoz a gátló chaperone-fehérjét felszabadítja, és a szteroid-receptor komplex transzlokálódik a sejtmagba. Itt a receptor transzkripciós faktorként felismeri a glükokortikoid-reszponzív elemet, a célgének enhancer-elemét azok promóter régiójában, így szabályozva a génexpressziót. Ez a folyamat transzkripciós aktiváció vagy transzaktiváció néven ismert.

Az így fokozott expressziójú gének által kódolt fehérjék számos funkcióval bírnak, például: gyulladásellenes: lipokortin-1, szekretoros leukoproteáz inhibitor, mitogén-aktivált proteinkináz foszfatáz (MAPK-foszfatáz). fokozott glukoneogenezis: glükóz-6-foszfatáz, tirozin-aminotranszferáz.

Transzrepresszió Az előbbivel ellentétes folyamat a transzkripciós represszió vagy transzrepresszió. A klasszikus értelmezés szerint a glükokortikoid-receptor (GR) a DNS egy olyan régiójához kötődik, amelyhez kötődik egy újabb transzkripciós faktor, így megakadályozva a glükokortikoid-receptor aktiváló hatását.

Gyógyszertani hatások

Számos szintetikus glükokokortikoidot – mely közül néhány a kortizolnál is hatékonyabb – fejlesztettek ki terápiás célokra. Ezek mind farmakokinetikában, mind farmakodinamikában különböznek. Mivel a bélben könnyedén felszívódnak, többnyire per os (szájon át) alkalmazzák őket, de használják bőrön helyileg is. Több mint 90%-uk különböző plazmafehérjéhez köt, bár eltérő specificitással. Az endogén glükokortikoidok és néhány szintetikus glükokortikoid nagy affinitással kapcsolódik a transzkortin fehérjéhez, és mindegyik kötődik az albuminhoz. A májban gyorsan lebomlanak szulfáttal vagy glükuronsavval konjugálva, és kiválasztódnak a vizelettel. A glükokortikoidok hatásának erőssége, ideje és mineralokortikoid funkciójuk eltérő. A kortizolt (gyógyszerészeti nevén hidrokortizon) használják alapul a glükokortikoid-hatás összehasonlítására. Az alábbi adatok szájon át keresztüli alkalmazásra érvényesek. A fludrokortizon-acetát és a dezoxikortizon-acetát hivatalosan mineralokortikoidok, de rendelkeznek kismértékű glükokortikoid-hatással.

+ Kortikoszteroidok hatásának összehasonlítása Név Glükokortikoid-hatás Mineralokortikoid-hatás Terminális felezési idő (óra) Kortizol (hidrokortizon) 1 1 8 Kortizon 0.8 0.8 8 Prednizon 3.5–5 0.8 16-36 Prednizolon 4 0.8 16-36 Metilprednizolon 5–7.5 0.5 16-40 Dexametazon 25–80 0 36-54 Betametazon 25–30 0 36-54 Triamcinolon 5 0 12-36 Fludrokortizon-acetát 15 200 24 Dezoxikortikoszteron-acetát 0 20 -

Terápiás alkalmazás

A glükokortikoidokat kis dózisban alkalmazzák mellékvese-elégtelenségben. Sokkal nagyobb dózisban, szájon át vagy inhalálva használják különféle allergiák, gyulladás és autoimmun betegségek kezelésére. Transzplantáció után is adják immunszupresszánsként, hogy megelőzzék az akut rejekciót és a graft-versus-host-betegséget. Azonban nem akadályozzák meg a fertőzéseket, és lassítják a későbbi regenerációt. Az új felfedezések azt mutatják, hatásos szívelégtelenségben is, mivel fokozza a vese reagálását diuretikumokra és natriuretikus fehérjékre.

Fiziológiás pótlás

Bármilyen glükokortikoid adható, amely megközelítőleg akkora glükokortikoid-hatással bír, mint a normális kortizol-termelés. Ez körülbelül 6–12 mg/m²/nap hidrokortizon.

Terápiás immunszupresszió

A glükokortikoidok elnyomják az immunrendszert, legfőképpen limfociták, a B- és T-sejtek számának csökkentésével. Az immunszupresszió az NFκB gátlásán alapul, melyet a B-sejtekben az immunoglobulin κ-láncának regulátoraként azonosítottak. Az NFκB egy transzkripciós faktor, mely serkenti gyulladásos citokinek, immunreceptorok és sejtadhéziós fehérjék transzkripcióját. Így az NFκB gátlása csökkenti az immunrendszer aktivitását.