Sejtfelszíni receptorok típusai A receptorok fehérjék, amelyeknek az a feladata,hogy az extra- és intracelluláris kémiai jeleket felismerjék, azokat megkössék, és az információt a sejt számára továbbítsák. A receptorok specifikus struktúrák, bár ez a specifitás nem abszolút, mert egy receptor több hasonló szerkezetű molekulát is felismerhet, mint például az adrenerg receptorok, amelyek az adrenalint és a noradrenalint egyaránt felismerik és megkötik. Hasonlóképpen egy adott kémiai jel több különböző receptorhoz is kötődhet.

Ligandnak, elsődleges messengereknek nevezzük mindazokat az endogén molekulákat, természetbe előforduló anyagokat vagy szintetikus származékokat, amelyeket a receptor köt. Ezek közül azok, amelyek a receptort stimulálják, az agonisták, azok, amelyek gátolják, az antagonisták. A receptorok a természetes ligandjaikat nagy szelektivitással és affinitással kötik, és a receptor-ligand kötés sok tekintetben hasonló törvényszerűség alapján írható le, mint az enzim-szubsztrát kölcsönhatás.

A jelátviteli molekulák kémiai és fizikai tulajdonságaiktól függően kétféle receptorfehérje közvetítésével fejthetik ki a hatásukat a célsejtekben. A kis hidrofób (vízben nem oldódó) molekulák (pl: szteroidok, tiroxin) szabadon átmehetnek a sejthártyán és a saját sejten belüli (intracelluláris) receptoraikhoz képesek kötődni. Más hidrofil (vízben oldódó) természetű anyagok (pl: inzulin, növekedési faktorok, adrenalin, acetilkolin, hisztamin) számára a membrán átjárhatatlan (impermeábilis) így ezek sejtfelszíni receptorokhoz képesek csak kötődni. A receptorhoz való bekötődésük sejten belüli biokémiai folyamatok láncreakcióját indítja el.

A sejtfelszíni receptorokat négy kategóriába sorolhatjuk: ioncsatorna receptorok, G-protein-kötött receptorok, katalitikus receptorok (enzimaktivitás révén továbbítják a szignált) és egyéb enzimaktivitással nem rendelkező receptorok melyek citoplazmatikus tirozin-proteinkináz enzimeket használnak a szignalizációra.

G-proteinek A jelpályáknak nagyon jelentős részében GTP- kötő fehérjék közreműködnek a receptorstimuláció hatásának továbbításában. Számos hormon, neurotranszmitter (ingerületátvivő anyag) ilyen receptorokon keresztül befolyásolja a sejt működését, ezeken kívül ide tartoznak a látás és szaglás folyamatában részt vevő receptorok is.

A G-proteinek guaninnukleotidok (GTP illetve GDP) megkötésére képes fehérjék, amelyek a sejtfelszínre érkező szignálok továbbítását végzik. GTP-t (guanozin-trifoszfát egy purin-nukleotid) kötve képesek lesznek biokémiai funkciójuk ellátására, a GTP GDP-vé (guanozin-difoszfát) történő hidrolízise pedig leállítja a működést. A G-fehérjék saját GTPáz-aktivitással rendelkeznek, amelynek következtében a kötött GTP-t hidrolizálják, azaz a G-fehérjén a továbbiakban GDP kötődik, s ez a G-fehérje jeltovábbító hatását kikapcsolja. Tulajdonképpen egyszerű kapcsolóként is felfoghatjuk őket, amelyben a GDP GTP-re történő cseréjével bekapcsoljuk, a GTP GDP-re történő hidrolízisével kikapcsoljuk a jelátviteli útvonalat.

A G-fehérjéken belül megkülönböztetünk hetero- trimer, azaz három alegységből álló (α, β és γ) és monomer, vagyis egy alegységből álló G-fehérjéket.

Heterotrimer G-proteinek által közvetített jelátviteli utak bélyegkép|400x400px|Heterotrimer G-fehérje által közvetített jeltovábbítás. (A: alapállapot; B: receptor-aktiválás; C: alegység-disszociáció; D: effektor-aktiválás; E: GTP-hidrolízis). Heterotrimer G-proteinek három alegységből (α, β és γ) állnak. Ezek a fehérjék specifikus receptor és effektorfehérjék között közvetítenek. Abban az esetben ha a ligand (receptorhoz kapcsolódó molekula) beköt a receptorhoz az αβγ komplex is kapcsolódik a receptorhoz, konformációváltozást szenved és az α-alegységen a GDP GTP-re cserélődik. Az így aktivált α-alegység disszociál (leválik) a βγ-komplexről és hatást gyakorol az effektor molekulára ami a sejt belseje felé továbbítja a jelet. Az α-alegység saját GTPáz aktivitásával a GTP-t GDP-re hidrolizálja, ezáltal inaktiválódik és ismét csatlakozik a βγ-komplexhez.

Gα típusFunkcióKapcsolódó receptorokGsStimulálja az adenilát-cikláztDopamin (D1) Adrenalin (β1, β2)

Glukagon

Hisztamin (H2)

Vazopresszin (V2)GiGátolja az adenilát-cikláztDopamin (D2) Adrenalin (α2)GqStimulálja a foszfolipáz C-tAngiotenzin II Adrenalin (α1)

Oxitocin

Vazopresszin (V1)Gt (transzducin)Stimulálja a cGMP-foszfodieszteráztRodopszin

A cAMP-út A G-proteinek által közvetített jelátviteli utak közül a legrészletesebben vizsgált mechanizmus az adrenalin β-adrenerg receptorokon keresztül kifejtett hatása: májsejtekben például ez a glikogén lebontásához vezet. Az adrenalin, a „stresszhormon” kötődik a sejtfelszíni adrenalin receptorhoz, ami olyan konformációváltozást eredményez a membránfehérje intracelluláris doménjében, hogy egy heterotrimer G-fehérje fog kötődni az aktivált receptorhoz. (A receptor aktiváció molekuláris részleteinek feltárásért ítélték oda a 2012. évi kémiai Nobel-díjat Robert Lefkowitz-nak és Brian Kobilkának.). A β-adrenerg receptorral kölcsönhatásba kerülő G-protein effektora az adenilátcikláz nevezetű enzim. Az adrenalin receptorhoz kötődése stimulálja (serkenti) az adenilátciklázt: ezért ebben az esetben a közvetítő G-proteint Gs-nek (α-alegységét pedig αs-nek) nevezzük. Az adenilátcikláz transzmembrán fehérje, a citoszól felé néző aktív centruma ATP-ből (adenozin-trifoszfát) 5’, 3’-ciklikus-AMP-t (cAMP-t) hoz létre. A cAMP (ciklikus AMP) másodlagos messenger molekula (példánkban az adrenalin hatására képződik a sejtben és az adrenalin hatását közvetíti). A cAMP elbontását a ciklikus nukleotid foszfodiészteráz enzim végzi: 5’-AMP-vé alakítja. A cAMP fő célmolekulái a cAMP-függő fehérjekináz (protein-kináz A, PKA) enzimek. Az állatok tipikus stresszválaszának (angol kifejezéssel: fight-or-flight) molekuláris hátterében központi szerepet tölt be a cAMP-függő protein-kináz (más néven protein-kináz A, PKA). A PKA izoformái két regulátor (R) és két katalitikus (C) alegységből állnak. A tetramer szerkezetű enzim inaktív, cAMP molekulák a R-alegységhez kötődve a komplex disszociációját (szétesését) idézik elő: a felszabaduló aktív C-alegységek különböző célfehérjéket foszforilálnak (foszfát csoportot raknak rá).

A PKA egy szerin/treonin proteinkináz: ATP-molekulák szélső foszfátját hasítja le és kapcsolja észterkötéssel a célfehérjék specifikus szerin vagy treonin oldalláncainak hidroxilcsoportjaihoz. A foszforiláció konformációváltozást, következésképpen a fehérje funkciójának, aktivitásának módosulását eredményezi. A ligandumtól és a célsejttől függően a cAMP különböző fehérjék foszforilációját serkenti: enzimek, membránfehérjék, strukturális fehérjék, transzlációs faktorok stb. módosulhatnak.

A felszabaduló C-alegységek egy része transzlokálódik a sejtmagba és ott transzkripciós faktorokat foszforilál. Ezek közül a legfontosabb egy olyan fehérje, amely a cAMP-reszponzív elem (CRE) nevű enhancerhez (a DNS-en található szabályozó régió) kötődik. A CREB (CRE-binding protein) leucin-cipzár fehérje, számos izoformája létezik. A génaktivációban fontos szerepet játszik egy koaktivátor fehérje, a CBP (CREB-binding protein). Ez a fehérje nukleoszomális hisztonokat acetilál az érintett gén promóter-régiójában, fellazítja a kromatint és elősegíti az RNS-polimeráz II kötődését. A CREB-fehérjéknek és a CBP-nek fontos szerepük van pl.: a sejtek szaporodásának, differenciálódásának, túlélésének serkentésében, a központi idegrendszerben pedig a tanulás és a memória bonyolult folyamataiban.

A cAMP-rendszert az adrenalinon kívül számos egyéb hormon használja jelátvitelében: a hipofízis (agyalapi mirigy) elülső lebeny hormonok közül az ACTH, FSH, LH, TSH, a hátsó lebeny vazopresszin hormonja, a parathormon, a glukagon ugyancsak Gs-közvetített szignalizációval működik. Más ágensek gátló, inhibitor hatású Gi-fehérjéken keresztül hatnak: nem serkenti, hanem gátolja az adenilátciklázt, csökkenti a cAMP-szintet.Így fejti ki például hatását az acetilkolin a szívizomban. A szövet/sejt típusaA cAMP-t növelő hormonFőbb sejtes válaszZsírszövetAdrenalin, ACTHTrigliceridek hidrolízise nőMellékvesekéregACTHHormon szekrécióSzívizomAdrenalin, noradrenalinÖsszehúzódás sebessége nőBél nyálkahártyaVazoaktíp intesztinális peptid (VIP), adrenalinVíz elektrolitok szekréciójaVesecsatornákVazopresszin (ADH)Víz visszaszívódásaMájGlukagon, Adrenalin Glikogén lebomlás fokozódik Glükóz szintézis fokozódikVérlemezkékProsztaciklinAz aggregáció gátlásaVázizomAdrenalinGlikogén lebontás nőSimaizom (erek és hörgők)AdrenalinElernyedés (hörgők esetében), összehúzódás (erek esetében)PajzsmirigyTSH (tiroidea-stimuláló hormon)Tiroxin szintézise és szekréciója

Az inozitol-foszfolipid út

Az 1970-es években figyelték meg, hogy az acetilkolin egyes célszöveteiben (pl. a hasnyálmirigy exokrin részében) fokozza a foszfolipidek metabolizmusát. Az elmúlt években bebizonyosodott, hogy a hatás jelátviteli jelenség és hogy foszfolipid eredetű másodlagos messengerek nemcsak az acetilkolin szekréciót kiváltó hatásában, hanem más szignáltranszdukciós (jelátviteli) folyamatokban is részt vesznek.

A leírt hatást inozitol-foszfolipidek hidrolízise közvetíti. A sejtmembrán belső foszfolipidrétegének egyik komponensét, a foszfatidilinozitol-biszfoszfátot (PIP2) egy foszfolipáz C (PLC) enzim diacilglicerinre (DAG) és inozitol-triszfoszfátra (IP3) hidrolizálja. Mindkét termék másodlagos messenger (vagyis mind a kettő más más molekulákra lesz hatással), melyek két külön jelátviteli utat aktiválnak.

Ebben az esetben a jelátviteli utat ugyancsak egy heterotrimer G-protein, a Gq-fehérje közvetíti. Hatására a foszfolipáz C enzimcsalád PLC-β alenzime a membrán belső felszínén kettéhasítja a PIP2 molekulát. Az egyik termék, az IP3 amely egy vízoldékony másodlagos messenger, mely díffúzióval gyorsan eléri célfehérjéit, az endoplazmatikus retikulum membránjának Ca++-csatornáit. A csatornák megnyilása Ca++-ionoknak a citoszólba özönlését eredményezi, ahol a Ca++ – ugyancsak másodlagos messengerként – számos célfehérje aktivitását befolyásolja. Ezek egyike a kalmodulin, mely Ca++-t megkötve egy szerin/treonin-specifikus fehérjekinázt, a Ca++/kalmodulin-függő proteinkinázt (CaM-kináz) aktiválja. A CaM-kináz egyik szubsztrátja (célmolekulája) az a CREB transzkripciós faktor (DNS kötő fehérje), melyet a PKA is foszforilál (l. előbb): mindkét jelátviteli út serkentése a megfelelő célgének expressziójához (kifejeződéséhez, serkentéséhez) vezet.

A PLC-β reakció másik terméke a DAG; apoláros molekula (vagyis víz oldhatatlan) lévén ez a másodlagos messenger a membránban diffundál és a citoszólból magához vonzza célfehérjéit, a proteinkináz C (PKC) enzimeket. Ezek a szerin/treonin proteinkinázok ugyancsak több fehérjeszubsztrátot (célmolekulát) – közöttük transzkripciós faktorokat is – foszforilálnak (foszfátcsoportot kötnek a molekula felszínén). A PKC-jelátvitel génexpressziós hatásának egyik fontos sejtmagon belüli mediátora az AP-1 transzkripciós faktor mely számos célgén aktivációját idézi elő.

Monomer G-proteinek által közvetített jelátviteli utak A heterotrimer GTP-kötő fehérjék mellett léteznek monomer GTP-kötő fehérjék, amelyek "kis molekulatömegű, egyetlen polipeptidláncból álló fehérjék. A Ras szuperfehérje család nevét az elsőként felfedezett Ras fehérje után kapta. A Ras szuperfehérje-családon belül, a funkciójuk alapján Ras, Rho, Rab, Ran és Arf (ADP-ribo- zilációs faktor) alcsaládokat ismerünk. Jelátalakító folyamatokban a Ras és a Rho fehérjecsalád tagjai vesznek részt."

Ras-fehérjék