A pszichoneuroimmunológia (PNI) (angol: psychoneuroimmunology) az a tudományterület, melynek feladata a viselkedési, agyi és immun-gyulladásos folyamatok közötti kölcsönhatások kutatása, megismerése. A pszichoneuroimmunológia az ideg-, a hormonális és az immunrendszert egységes és integrált védekező szuperrendszer részeinek tekintő, a köztük lévő kapcsolatokat kutató interdiszciplináris tudományterület.A PSZICHONEUROIMMUNOLÓGIA KIALAKULÁSA Somogyi István, Szekeres György, Szendi István Szegedi Tudományegyetem, Pszichiátriai Klinika, SzegedAder R. Presidental address: psychosomatic and psychoimmunologic research. Psychosom Med 1980;42:307-22.
Pszichoneuroimmunológia a magasabb ideg- és pszichés tevékenységek immunológiai mechanizmusokra gyakorolt szerepét vizsgáló tudományág. Lényege az a paradigmaváltás, hogy az immunrendszer nem független, hanem a neuroendokrin rendszerrel együtt az adaptáció szolgálatában álló egységes, összetett és integrált hálózat interaktív részrendszere. A kifejezést először Robert Ader használta 1980-ban az Amerikai Pszichoszomatikus Társaság elnöki székfoglalójában.Emberi életfolyamatok idegi szabályozása – a neurontól a viselkedésig. Interdiszciplináris tananyag az idegrendszer felépítése, működése és klinikuma témáiban orvostanhallgatók, egészség- és élettudományi képzésben résztvevők számára Magyarországon. Publication date 2014 Szerzői jog © 2014 Pécsi Tudományegyetem, Dialóg Campus Kiadó
Mai tudásunk szerint legalább két úton kommunikál egymással az ideg- és az immunrendszer: a vegetatív idegrendszeren és a hipofizeális neuroendokrin rendszeren keresztül. Mindkét úton kémiai jelek keletkeznek, amelyeket a limfociták és más immunsejtek felszínén lévő receptorok felismernek, és befolyásolják az immunológiai válaszkészséget. Az aktivált limfociták neuropeptideket és hormonokat termelnek, amelyeket felismerve az idegrendszer további válaszokat indukál a hipotalamuszban, a vegetatív és az endokrin rendszerben és a viselkedésben. Az aktív immunsejtekből emellett citokinek és hírvivő anyagok is felszabadulnak, amelyek az immunsejtek közötti interakciók modulálása mellett a központi idegrendszer működését is befolyásolják. Az aktív transzport révén az agyba jutó citokinek aktiválják az asztrocitákat és a mikroglia sejteket, amelyek válaszként többek között citokineket is termelnek.
A citokinek jelentős befolyást gyakorolnak a dopaminerg, a noradrenerg és a szerotonerg neurotranszmisszióra. A citokin kaszkádból az interleukin (IL) -2-t a „betegviselkedéssel” és az alvással, az IL-2-t és részben a tumornekrózis-faktor (TNF)-α-t emlékezeti és más kognitív károsodásokkal hozták összefüggésbe, schizophreniában IL-2-hiperszekréciót, depresszív zavarokban pedig IL-6-túltermelést mutattak ki. Valószínű azonban, hogy nem egyes citokinek mutatnak specificitást, inkább sajátos mintázatú citokinaktivitás lehet összefüggésben különböző mentális zavarokkal. Feltételezhető, hogy a viselkedés és az immunfolyamatok közötti többszörös kapcsolatok teszik lehetővé, hogy a nem specifikus stresszváltozások mellett a kiváltó tényezők által indukált sajátos válaszmintázatok és az esetleges specifikus immunválaszok viszonylagosan eltérő változásokhoz vezessenek a gazdaszervezetben.
A pszichoneuroimmunológia kialakulása A pszichoneuroimmunológia előzményei közé tartoznak többek között a pszichofarmakológia azon megfigyelései, hogy a gyógyszerek hatása függ az adott szervezet aktuális állapotától, továbbá a neuroendokrinológia azon megállapítása, hogy az endokrin működések csak az idegrendszerrel való kölcsönhatások összefüggésében érthetők meg, valamint a pszichoneuroendokrinológia felismerése, hogy ezen rendszerek között kétirányú hatások léteznek. Mélyebb gyökerei pedig a hagyományos orvoslás alapvetően „holisztikus” szemléletében erednek. Az immunitás módosítása, neuralis és neuroendokrin mechanizmusainak feltárása Az immunitás módosítása neuralis és neuroendokrin mechanizmusainak feltárásában – koruk nemzetközi tudományos közvéleménye előtt jórészt ismeretlenül – úttörő szerepe volt orosz kutatóknak, akik a pavlovi elvek deriválásával már az 1920-as években vizsgálatokat kezdtek az immunválasz (például hővel, taktilis ingerekkel való) klasszikus kondicionálásának lehetőségeivel kapcsolatban.
A magyar Szentiványi Andor 1950-es évek végén végzett, a hipotalamusz és az anafilaxiás válaszok kapcsolatát elemző ingerléses és lészós vizsgálatai a paraszimpatikus idegrendszer és az immunszabályozás viszonyának részletes kutatását inspirálták. Az 50-es évek közepétől a mikrobiológus Fred Rasmussen és követői a fizikai és szociális stressz különböző vírusfertőzések lezajlására kifejtett hatását vizsgálták pszichiáter tanácsadókkal kialakított szisztematikus állatkísérleteikben.
George Solomon az 1960-as évek közepén az autoimmun betegek élettörténeti és személyiségi sajátosságait vizsgálta. Kimutatta, hogy a rheumatoid arthritisben szenvedő páciensek egészséges rokonai közül azok, akik szervezetében a betegség immunológiai markerének tekinthető reumatoid faktor (anti-IgG) nem volt kimutatható, a pszichológiai egészség normális mintázatot mutatott, míg azok, akiknél a reumatoid faktor kimutatható volt (és mégsem lettek betegek), pszichológiailag egészségesek voltak. Ez arra utalt, hogy az autoimmun betegség iránti feltételezhető genetikai hajlammal szemben a pszichológiai egészség kedvező hatást fejthetett ki. Solomon ezután szisztematikus állatkísérletes vizsgálatokat kezdett laboratóriumában, majd az el nem fogadottság miatti tízéves kényszerű szünet után, az 1980-as években az AIDS-kutatásban tért vissza erre a tudományterületre.Olness K, Ader R. Conditioning as an adjunct in the pharmacotherapy of lupus erythematosus. J Dev Behav Ped 1992;13:124-5. Metalnikov S, Chorine V. Role des réflexes condittonels dans l’immunité. Ann Inst Pasteur 1926;40:893-900. Szentivanyi A, Szekely. J. Anaphylaxis and the nervous system IV. Ann Allergy 1958;16:389-92. Hadden JW, Hadden EM, Middleton E. Lymphocyte blast transformation: I. Demonstration of adrenergic receptors in human peripheral lymphocytes. J Cell Immunol 1970;1: 583-95. Rasmussen AF Jr, Marsh JT, Brill NQ. Increased susceptibility to herpes simplex in mice subjected to avoidance-learning stress or restraint. Proc Soc Exp Biol Med 1957;96:183-9. Solomon GF, Moos RH. The relationship of personality to the presence of rheumatoid factor in asymptomatic relatives of patients with rheumatoid arthritis. Psychosom Med 1965;27:350-60.
John Hadden az 1970-es évek elején kimutatta, hogy a lymphocytáknak adrenoreceptoraik vannak, és ezek befolyásolása az immunfunkciók szabályozását módosítja, az alfa-adrenerg-stimuláció potenciál, a béta-adrenerg pedig gátol egyes lymphoproliferativ válaszokat. Ezután igazolták a cAMP és cGMP szerepét ezen folyamatokban, valamint a muszkarinerg stimuláció T-sejtes citotoxicitást aktiváló hatását is.
Hugo Besedovsky az 1970-es években elkezdte összegyűjteni a neuroendokrin-immun hálózat elemeit az immunválaszok idegi és hormonális hatásainak vizsgálatával. Kimutatta, hogy különböző antigénekkel végzett immunizáció központi idegrendszeri eredetű endokrin változásokhoz vezethet, valamint, hogy az antitesttermelés csúcsán megnövekszik (akár százszorosára) a ventromediális hipotalamusz neuronjainak tüzelési gyakorisága. Kimutatta a kortikoszteroidok immunszuppresszív hatását és a szimpatikus idegrendszer több elemének aktivitáscsökkenését az immunrendszer aktiválódásakor. Immunsejtek kultúrájának in vitro ingerlése után nyert felülúszó a plazma hipofízisfüggő kortikoszteroid-szintjének emelkedését és az agyi noradrenalinszint csökkenését eredményezte. Besedovsky és kollégái munkásságának köszönhetően kezdett először szélesebb tudományos körökben is elfogadottá válni a homeosztatikus folyamatok integrált megközelítése és a pszichoneuroimmunológiai felfogás.
Edwin Blalock mutatta ki először, hogy a lymphocytákban agyi neuropeptidek és hipofízishormonok találhatók. Az agyi és immunfolyamatok közötti kapcsolat molekuláris és biokémiai meghatározása már megbecsülést váltott ki a pszichoneuroimmunológia számára.
Ciklofoszfamiddal kiváltott averzív feltételes inger A pszichológus Ader az 1970-es évek elején patkányokon végzett, ízaverziós kondicionált tanulási vizsgálatai során lett figyelmes egy váratlan és kezdetben mellékesnek tűnő körülményre. Az averzió kialakítására kellemetlen gastrointestinalis izgalmat okozó, immunszuppresszív ciklofoszfamidot használtak, és a társított, feltételes ízingerrel való ismételt találkozás nemcsak az adott folyadék elutasítását váltotta ki, hanem egyes állatok elhullását is, továbbá a – később elemzett – mortalitási ráta összefüggött az egyszeri kondicionálási próba során használt feltételes ízinger (szacharin) koncentrációjával.Ader R. Letter to the editor: behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosom Med 1974;36:183-4 Ader R, Cohen N. Behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosom Med 1975; 37:333-40.
Végiggondolva a tapasztalatokat, Ader arra a következtetésre jutott, hogy a ciklofoszfamid immunszuppresszív hatását is kondicionálták, és a laboratóriumi környezet egyébként küszöb alatti patogén ingerei iránt a kondicionált állatok érzékenyebbé válhattak. Azaz úgy tűnt, hogy az immunválasz klasszikus kondicionálással módosítható. Ezt követően Ader és az immunológus Nicholas Cohen szisztematikus vizsgálatban mutatták ki, hogy a ciklofoszfamiddal kiváltott averzív feltételes ingernek ismételten kitett kondicionált állatokban csökkent a birkavörösvértestekkel szembeni antitestválasz a feltételes ingernek ismételten ki nem tett kondicionált és a nem kondicionált állatokhoz képest is.
Az azóta eltelt időszakban széles körű irodalmi igazolást nyert a gazdaszervezetek nem specifikus válaszainak (például a természetesölősejt (NK-) aktivitásnak), valamint a különböző antitestes és sejtszintű védekező mechanizmusainak különböző kondicionált és nem kondicionált ingerek (antigének) hatására bekövetkező módosíthatósága. A jelenség élettani jelentőségét autoimmun betegségben szenvedő (lupushajlamos, mesterségesen kiváltott artritisz) vagy szövetbeültetésen átesett állatok állapotának javításában mutatták ki először. Sőt, már 1992-ben beszámoltak egy szisztémás lupusz eritematózus (SLE)-ben szenvedő gyermek kezelése során alkalmazott kondicionálás hatásáról.
Agy és az immunrendszer közötti kommunikáció, azaz a közvetlen neuronalis beidegzések A humorális út mellett az agy és az immunrendszer közötti kommunikáció másik típusú csatornája az úgynevezett kemény huzalozású, azaz a közvetlen neuronalis beidegzések hálózata. A kutatás ezen iránya kevésbé teoretikus inspirációjú, alapvetően empirikus megfigyelésekre alapozott. Az egyik kiindulópont a magyar Selye János 1950-es, a stressz és az adrenokortikoid szteroidok kapcsolatát kimutató vizsgálata, valamint a stressz immunitásra kifejtett hatásának felismerése.
Ezt követték azon megfigyelések, hogy az agysérülések befolyásolhatják az immunválaszokat. Meghatározó év az 1981-es, Bulloch és Moore leírta a csecsemőmirigy agytörzsi és gerincvelői innervációját, David Felten pedig az elsődleges (thymus, csontvelő) és másodlagos immunszerveket (lép, nyirokcsomók) behuzalozó noradrenerg szimpatikus neuronhálózatot, amely közvetlen, szinapszisszerű, neuroeffektor kapcsolatokat alkot T-lymphocyták és macrophagok számára. Ezek az innervációs mintázatok előhuzalozottak, a fejlődés kezdeti szakaszán kialakulnak, és hatással vannak az immunrendszer sajátos ontogenezisére is.
Depressziós állapotok immunfunkciókra kifejtett hatása