A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények (angol: advanced therapy medicinal product; röv.: ATMP) az innovatív gyógyszerek széles körét képviselik, amelyek a betegségek kezelésére szolgáló sejt- és génalapú eljárásokat alkalmazzák.A géneken és sejteken alapuló új gyógyszerkészítményekre vonatkozó uniós szabályok Ez az elnevezés a sejt-, szövet- és génterápiás gyógyszerkészítmények elnevezését jelenti. Az ATMP-k különböznek a hagyományos kis molekulájú gyógyszerektől (kis molekulatömegű kémia vegyületek) és a biológiai gyógyszerektől (nagy molekulatömegű proteinek), mivel aktív sejteket vagy genetikai konstrukciókat tartalmaznak, amelyek metabolikus, immunológiai, genetikai vagy egyéb nem farmakológiai hatásmechanizmussal gyógyítanak.http://p-bio.org/wp-content/uploads/2016/06/ATMP-Handbook-Drug-Development-and-Regulation-Bioreg-Project.pdf Az ATMP-k technikailag rendkívül igényesek a tervezésben és gyártásban is, viszont napjainkban nagyon korlátozott kereskedelmi sikereket értek el.
Két évtizedes kudarcai után napjaink egy izgalmas idő a sejt- és génterápiák terén, mivel úttörő előrehaladást mutatunk számos területen a vérrák, az immunhiányos betegségek és a szemészet területén. Az ágazat gyorsan fejlődik, hogy megfeleljen azoknak a kihívásoknak, amelyek hathatós új terápiás eljárásokat képesek létrehozni. A CAR (kiméra antigén receptor) T-sejtes terápiák példájánál a betegek saját T-sejtjeit vérből izolálják és genetikailag újraprogramozzák, hogy felismerjék és megöljék a tumorsejteket, mielőtt újra bejuttatják a beteg véráramába. A betegek sejtjeinek a szakma szabályai szerinti környezetben való megbízható és biztonságos módosítása és a megfelelő sejtek kezelése a betegek számára, valamint a betegek nyomon követése és e láncolata felügyelet kényes és költséges folyamat. A jelenleg fejlesztés alatt álló legtöbb sejt- és génterápia ritka betegségeket céloz meg, a magasabb árat ezzel lehet indokolni a gyártókhoz való megtérülés biztosítása érdekében, ami az innováció előmozdításához és a hatékonyabb gyógyszerek kifejlesztéséhez szükséges feltétel. A CAR-T termékekre vonatkozóan három amerikai piaci engedély már megjelent, és a további termékek széles választéka várható.
A fejlett terápiáknak valóban új paradigmára van szükségük – különösen a kereskedelmi modellek esetében. Míg a sejt- és génterápiák potenciális paradigmaváltást jelentenek a rák és a ritka genetikai rendellenességek kezelésére, ezeknek a nem hagyományos terápiáknak a finanszírozása és megtérítése nagy kihívást jelent. A mai napig a gyártók, a tudósok és a klinikusok arra törekednek, hogy lehetővé tegyék e személyre szabott gyógyszerek kifejlesztését és a rák összetett jellegének kezelését minden egyes beteg számára, és most a gyártók a hangsúlyt arra irányítják, hogy ezeket az innovatív terápiákat piacra dobják. A kérdés az, hogyan tudják a gyártók termékeiket navigálni a komplex egészségügyi ökoszisztémában úgy, hogy azokat az innovatív gyógyszereket kapják a betegek, amire szükségük van.
A hagyományos biológiai ismeretek előrehaladása és a terápiás beavatkozások komplexitásának növekedése:Insight Series Briefing – Advanced Therapeutics 12 © Defined Health, 2018
Kismolekulájú modulátorok Protein augmentáció Antitestek Peptidek és nukleinsavak Génkorrekció és augmentáció Sejtterápiák és regeneratív orvoslás Immunmodulátorok SMI-k Chaperonok Szubsztrát csökkentés Transzkripció & transzláció fokozók Epigenetika Plazma & szövet fehérjederivátumok Rekombináns fehérjék - Foltosodási tényezők - Citokinek - Hormonok - Növekedési tényezők Enzim Plazma eredetű poliklonális immunglobulinok Monoklonális antitestek mAB fragmentumok Scaffoldok Intrabodies Immunmodulátorok Exon kihagyás Antiszensz RNSi / miRNS Aptamerek/ ribozimek Vírusvektorok - Retro / - Lentivirális - AdV - AAV Nem vírusos -Plazmidok / -Fragmentek Génszerkesztés meganukleázok - Cink fingerek - TALENS - CRISPR / Cas9 Autolog & allogén sejtterápiák Más sejtek: ‒ ES, iPS Mitokondriális transzfer Eszközök ‒ Enkapszulák ‒ Scaffolds ‒ Implantátumok ‒ Mikro‐szervek ‒ Aferézis
A fejlett terápiás gyógyszerkészítmények (ATMP) fejlesztésének rövid története
Az ATMP nevét az Európai Bizottság 1394/2007 rendelete vezette be, bár a sejteket vagy géneket alkalmazó gyógyszerek már évek óta fejlesztés alatt álltak. Ezeknek a termékeknek a fejlesztése azonban első alkalommal Thomson és munkatársai (1998) által vezetett egyetemi klinikán folyt,Humán blasztocisztákból származó embrionális őssejtvonalak. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, Jones JM Tudomány. 1998 nov. 6; 282 (5391): 1145-7. amely a molekuláris szerkesztési és szövetkultúra technikák terén elért tudományos eredményeken alapult.
A szabályozási környezetet az embrionális őssejtek megjelenése és az in vitro manipulációs potenciáljuk a figyelmet erősen ráirányította az ATMP-re (Thomson és mások, 1998). Az embrió eredetéhez kapcsolódó bioetikai kérdések és az elkülönített embriók létrehozásához használt in vitro megtermékenyítési módszerek is (Wainwright és mások, 2006)Etikus határmunka az embrionális őssejt-laboratóriumban. Wainwright SP, Williams C, Michael M, Farsides B, Cribb A Sociol Health Illn. 2006 szept. 28 (6): 732-48 számos aggályt vetettek fel. Az alkalmazott technológiák gyors fejlődésére adott válaszként az Európai Parlament elfogadta az 1394/2007 rendeletet azzal a feltétellel, hogy 2008-ban hatályba lép, és a következő hároméves átmeneti időszakot engedélyezik a már regisztrált termékek nyilvántartásba vételéhez a nemzeti piacon.
A központosított piacfelhatalmazási folyamathoz történő megfeleléshez szükséges idő becslése rendkívül optimista volt, de ennek ellenére 2017-ig még mindig csak hat engedélyezett ATMP van forgalomban, amelyek közül három termék kereskedelmi okok miatt kivonult a piacról (PEI, 2016).PEI. (2016). Fejlett terápiás gyógyszerek (ATMP) . Elérhető a következő címen : http://www.pei.de/EN/medicinal-products/advanced-therapy-medicinal-products-atmp/advanced-therapy-medicinal-products-atmp-node.html Az USA-ban az FDA Sejt, Szövet- és Génterápiák Hivatala engedélyeket adott ki hét olyan termékre, amelyek hasonlóak az európai ATMP-khez (FDA, 2017).
A kritikus és igényes fejlesztés az ATMP területen, mint általában, új technológiákkal jelenik meg. Az új immunológiai terápiák megjelenése a kiméra antigén receptor T- sejt génszerkesztő technika alkalmazása rendkívüli esemény volt (Fellmann et al., 2017). Ezek az új termékek egyértelmű piaci potenciált mutattak a kiemelkedő klinikai eredmények révén, amelyek könnyebben érthetők a szabályozási folyamatban és világos cselekvési módban. Tény, hogy a CAR-T-sejtek a gyógyszer-konjugált antitestek evolúciójának tekinthetők, vagyis egy olyan gyógyszer, amely élő sejt is. Mindazonáltal az új termékek hosszú távú életképességét értékelni kell, mivel az alkalmazott üzleti modellt nem vizsgálják a gyártás és a megtérülés tekintetében.
Kontrollált alkalmazások számaForrás: Európai Gyógyszerügynökség.
{| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F9F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;" ! !! 2009 !! 2010 !! 2011 !! 2012 !! 2013 !! 2014 !! 2015 !! 2016 |- | Szomatikus sejtterápiás termék (SCTMP) || 5 || 6 || 3 || 3 || 5 || 5 || 11 || 2 |- | Génterápiás termék || 3 || 6 || 3 || 3 || 0 || 5 || 3 || 8 |- | Szövet módosított termék || 1 || 9 || 4 || 5 || 5 || 11 || 12 || 30 |- | Nem ATMP || 2 || 1 || 1 || 2 || 3 || 1 || 1 || 1
Az EMA által az ATMP-k osztályozására vonatkozó útmutatások száma. A fejlesztés alatt álló termékek számának képviselője az egyes besorolásokon belül.
Fejlett terápiás gyógyszerek kategóriái
Az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) négy fő kategóriába sorolja az ATMP-ket:Legal wording of key definitions, according to Article 2.1 Regulation (EC) No 1394/2007
szöveti biomérnöki úton készült gyógyszerkészítmények (TEP) szomatikus sejtterápiás gyógyszerek (SCTMP) génterápiás gyógyszerek (GTMP) kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmény kATMP.
A TEP-k általában regeneratív eljárások, amelyek magukban foglalják az őssejtek alkalmazását a károsodott szövetek, például a szív, a porc, a csont vagy az idegszövet-javítás hosszú távú regenerálására és / vagy cseréje. Az SCTMP-k olyan sejteket foglalnak magukban, amelyeket úgy terveztek, hogy más célt szolgáljanak eredeti funkciójukban, gyakran rövid távú intervencionista hatást gyakorolva a beteg élettanára a betegség leküzdésére (például onkológiai indikációk).
A GTMP-k nem tartalmaznak aktív sejteket, hanem genetikai mérnöki eszközöket használnak a pácienssejtek (egy részhalmaza) genetikai összetételének módosítására aktív rekombináns nukleinsavakon keresztül. A kombinációs termékek olyan gyógyászati eszközt képeznek, amely egy aktív sejt, pl. ahol az élő sejtek a mesterséges kapszulába vannak beágyazva.
A sejtterápiák autológok vagy allogének lehetnek. Az autológ terápiák a kezelt betegből származnak, és egy újrahasznosítás előtt meghatározott protokollon keresztül gyártják. Az autológ terápiák az immunológiai kompatibilitás előnyeit kínálják, de általában összetettebb ellátási láncot igényelnek. Az allogén terápiák donorsejtekből származnak, és a mester- és munkaképcellák felépítése nagymértékben történik, amely lehetővé teszi az off-the-shelf eloszlását és alkalmazását.
A legfontosabb meghatározások jogi megfogalmazása a 2.1 cikkelynek megfelelően az 1394/2007 / EK rendelet szerint: {| border="2" cellspacing="0" cellpadding="4" rules="all" style="margin:0; border:solid 1px #AAAAAA; border-collapse:collapse; background-color:#F9F9F9; font-size:75%; empty-cells:show;" ! Tárgy !! Jogi meghatározás szövege |- | Fejlett terápiás gyógyszerkészítmény (ATMP) || a) a 2001/83 / EK irányelv I. mellékletének IV. részében meghatározott génterápiás gyógyszerkészítmény, b) a 2001/83 / EK irányelv I. mellékletének IV. részében meghatározott szomatikus sejtterápiás gyógyszerkészítmény, c) az 1394/2007 / EK rendelet 2. cikke (1) bekezdésének b) pontjában meghatározott, módosított szöveti termék |- | Szöveti biomérnöki úton készült gyógyszerkészítmények || a) mérnöki sejteket vagy szöveteket tartalmaz vagy azokból áll, és b) olyan humán szövetek regenerálódására, javítására vagy helyettesítésére, amelyek emberi tulajdonságokkal rendelkeznek, vagy amelyeket emberekben alkalmaznak vagy adnak be. |- | Szomatikus sejtterápiás gyógyszerek (SCTMP) || a) Olyan sejteket vagy szöveteket tartalmaz vagy azokból áll, amelyek jelentős manipulációnak vannak alávetve annak érdekében, hogy a tervezett klinikai alkalmazás szempontjából releváns biológiai jellemzőket, élettani funkciókat vagy szerkezeti tulajdonságokat megváltoztatták, vagy azokat a sejteket vagy szöveteket, amelyeket nem szándékoznak használni ugyanazon lényeges funkció (k) a recipiensben és a donorban; b) olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek emberi betegségek kezelésére, megelőzésére vagy diagnosztizálására alkalmasak, vagy amelyeket emberi szervezetben alkalmaznak vagy adnak be, annak érdekében, hogy sejtjei vagy szövetei farmakológiai, immunológiai vagy metabolikus hatása révén legyenek. |- | Génterápiás gyógyszerek (GTMP) || a) olyan hatóanyagot tartalmaz, amely egy genetikai szekvencia szabályozására, javítására, helyettesítésére, hozzáadására vagy törlésére szolgáló, vagy embereknek beadott rekombináns nukleinsavból áll; b) terápiás, profilaktikus vagy diagnosztikai hatása közvetlenül a rekombináns nukleinsav-szekvenciájához vagy a szekvencia genetikai expressziójának termékéhez kapcsolódik. |- | Kombinált fejlett terápiás gyógyszerkészítmény (kombinált ATMP) || a) a termék szerves részeként a 93/42 / EGK irányelv 1. cikke (2) bekezdésének a) pontja vagy egy vagy több aktív beültethető orvostechnikai eszköz A 90/385 / EGK irányelv 1. Cikke (2) bekezdésének c) pontja, és