A vorapaxar gyógyszerhatóanyag (Zontivity®), a PAR-1 receptor antagonisták csoportjában az első trombocita-aggregáció gátló vegyület. A liliomfafélék családjába tartozó, Észak-Ausztráliában és Pápua Új-Guineában őshonos Galbulimima baccata kérgéből kivont alkaloidból (himbacin) származtatott hatóanyag. Miokardiális infarktuson (MI) átesett, illetve tünetekkel járó perifériás artériás betegségben (PAD) szenvedő felnőtt betegeknél alkalmazzák acetilszalicilsavval és/vagy klopidogréllel kombinációban.
2015. január 19-én központilag forgalmazott gyógyszerkészítményként került forgalomba az Európai Unió területén, azonban a forgalomba hozatali engedély jogosultja (Merck Sharp & Dohme Limited) kereskedelmi okok miatt 2017. június 23-án megszüntette Európában a termék értékesítését. Az Egyesült Államokban 2014 májusától elérhető a készítmény.
Kémiai szerkezet A vorapaxar a természetes eredetű himbacin származéka. Az alapvegyület triciklusos gyűrűjének 7-es szénatomjára etil-karbamát csoportot építettek be, a dimetil-piperidin gyűrűt piridinre cserélték, illetve ehhez monofluorfenil csoportot kapcsoltak.
Hatásmechanizmus A vorapaxar a vérlemezkék trombin általi aktiválását gátolja, a PAR-1 receptor (proteáz aktiválta receptor 1-es altípusa) kompetitív, szelektív, nagy affinitású, reverzibilis antagonizálásával.
A PAR-1 receptor a G-fehérje kapcsolt receptorok (GPCR) családjának egyik ősi tagja. Aktiválódásuk proteázok (pl. trombin, kallikrein) által történik. Az enzim lehasítja az extracellulárisan elhelyezkedő hurkot a receptor amino-láncvégéről, majd az így felszabaduló ligandum beköt a GPCR proximálisan elhelyezkedő transzmembrán részéhez. Ez az intramolekuláris aktiváció konformációváltozáshoz vezet, ami további jelátviteli folyamatokat indít be.
A PAR-1 receptor a vérlemezkéken kívül megtalálható az endothel- és simaizomsejteken is. A trombin mitogén hatást fejt ki ezen sejtekre a PAR-1 receptoron keresztül, így a vorapaxar alkalmazásának pozitív hozadéka lehet a vaszkuláris remodelling csökkentése. A vorapaxar nem gátolja a vérlemezkék más agonisták általi aktivációját (pl. ADP, kollagén), illetve a trombin általi fibrinképződést sem.
Klinikai vizsgálatok A II-es fázisú klinikai vizsgálatok alapján a vorapaxar jól tolerálható, nem növeli a vérzések kockázatát. Többek között vizsgálták acetilszalicilsavval és klopidogréllel együtt alkalmazva percután koronária intervención átesett koszorúér-betegségben szenvedő betegekben, illetve ST-elevációval nem járó akut koronária szindrómában (NSTE-ACS).
Két nagy III-as fázisú randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek. Mindkettő során kiegészítő kezelésként alkalmazták a vorapaxart. Az egyik a TRACER (Thrombin-Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction) vizsgálat, melybe NSTE-ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az elsődleges hatásossági végpontban nem, csak a másodlagosban volt szignifikáns különbség a placebót, illetve vorapaxart szedő betegek között, viszont a vérzékenység egyértelműen nőtt az utóbbi csoportban. A másik nagy III-as fázisú klinikai vizsgálat a TRA 2 ͦP-TIMI 50 (Thrombin-Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events) nevet viseli. Itt már az elsődleges hatásossági végpontban is szignifikánsan jobbnak bizonyult a vorapaxar kezelés a placebóval szemben. Míg a TRACER vizsgálat a koronária betegség akut szakaszában szenvedő betegek bevonásával készült, addig a TRA 2 ͦP-TIMI 50 vizsgálatban legalább 2 hét, legfeljebb 12 hónap telt el a MI után, illetve koronária-, cerebrális-, vagy perifériás érrendszeri betegség állt fenn. Ezenkívül különbség volt, hogy nem alkalmaztak telítő dózist, illetve az elsődleges hatásossági végpont sem egyezett meg.
Indikáció, adagolás A vorapaxar kardiovaszkuláris események kialakulási valószínűségének csökkentésére alkalmazható miokardiális infarktuson átesett vagy perifériás artériás betegségben szenvedőknél. Az Egyesült Államokban per os tablettaként 2,5 mg vorapaxar-szulfát formájában (2, 08 mg vorapaxar) van forgalomban. Adagolási rendje napi 1 tabletta.
Farmakokinetika, gyógyszerinterakciók A vorapaxar orálisan alkalmazott hatóanyag. Gyors felszívódását a gasztrointesztinális traktusból nem befolyásolja az együttesen elfogyasztott étel vagy antacidum. Hatásának maximumát 1-2 órán belül éri el. Metabolizmusa a máj CYP 3A4 és 2J2 enzimeinek révén történik, így alkalmazása kerülendő CYP 3A4 inhibitorokkal (ketokonazol), illetve induktorokkal (rifampin). Felezési ideje 173–269 óra. Főleg széklettel, kisebb részben (< 5%) vesén keresztül ürül. A fokozott vérzékenység kockázata miatt nem adható együtt glikoprotein IIb-IIIa inhibitorokkal, illetve antikoagulánsokkal.
Mellékhatás Leggyakoribb mellékhatásként vérzések léphetnek fel, ezenkívül beszámoltak anémia, depresszió és kiütések kialakulásáról.
Kontraindikáció Nem alkalmazható tranziens ischaemiás attack, meglévő vérzések (intracranialis vérzés, ulcus, stb.), illetve súlyos májkárosodás esetén.
Jegyzetek
Kategória:Karbamátok