A remdezivir (fejlesztési kódja GS-5734) egy nukleotid-analógok osztályába tartozó szerves vegyület, melyet a gyógyászatban antivirális hatóanyagként használnak.
A Gilead Sciences fejlesztette ki az ebola- és a marburg vírusfertőzések kezelésére, bár ezt követően rájöttek, hogy más egyszálú RNS-vírusok (mint például a légzőszervi szinciciális vírus, Junin-vírus, Lassa-láz vírus, Nipah-vírus, Hendra-vírus és a koronavírusok (ideértve a MERS- és SARS-vírusokat)) ellen is mutat antivirális aktivitást. Vizsgálják a SARS-CoV-2, Nipah- és Hendra-vírusoknál is. A más koronavírus fertőzéseknél elért sikerek által ösztönözve a Gilead átadta a remdezivirt azoknak az orvosoknak, akik a 2020-ban kitört SARS-CoV-2 járvány első amerikai fertőzöttjét kezelték Washington állam, Snohomish megyében. A vegyületet Kína is megkapta, hogy néhány vizsgálatot elvégezhessen súlyos, vagy enyhe tüneteket mutató, fertőzött személyeknél. Az Európai Bizottság 2020 júliusában engedélyezte a remdezivir mint az első Covid19-ellenes hatóanyag forgalmazását.
Kutatási felhasználás A laboratóriumi vizsgálatok azt sugallják, hogy a remdezivir hatékony a vírusok széles skálája ellen, beleértve a SARS-CoV és a MERS-CoV vírusokat. A gyógyszert a nyugat-afrikai, 2013–2016-ig tartó ebolajárvány megfékezésére szánták. Bár a szer biztonságosnak bizonyult, nem volt kifejezetten hatékony az ebolaszerű filovírusok ellen.
Ebola-vírus A 2013-tól 2016-ig tartó nyugat-afrikai ebolajárvány miatt a remdezivir gyorsan átment a klinikai vizsgálatokon, és az akkori korai fejlesztési fázis ellenére végül legalább egy emberi páciensen használták. Az előzetes eredmények ígéretesek voltak, és további klinikai teszteket követően felhasználták a 2018-ban kitört kivui ebolajárványnál egészen 2019 augusztusáig, amikor a kongói hatóságok bejelentették, hogy jóval kisebb hatékonyságú, mint a mAb114 és a REGN-EB3 monoklonális antitestkezelések. Mindazonáltal a vizsgálatok megalapozták biztonsági profilját.
SARS-CoV-2 A SARS-CoV-2 által kiváltott, 2019–2020-ban kitört koronavírus-járványra válaszul a Gilead együttműködve a kínai hatóságokkal biztosította a remdezivirt egy „kis létszámú” páciens csoport részére.
A Gilead megkezdte a remdezivir laboratóriumi kísérleteit is a SARS-CoV-2-vel szemben. A Gilead állítása szerint a remdezivir „aktívnak mutatkozott” az állatokban található SARS és a MERS ellen.
2020. január végén, miután kialakult nála a tüdőgyulladás, „méltányossági használatra” beadták a remdezivirt annak a Snohomish megyei (Washington állam) amerikai páciensnek, akinél elsőként erősítették meg a SARS-CoV-2 fertőzést. Bár nem vontak le következtetést az egyszeri használat alapján, másnapra a beteg állapota drámaian javult, végül hazaengedték.
2020. január végén a kínai orvostudományi kutatók bejelentették a médiának, hogy egy felderítő kutatás szerint a 30 hatóanyagjelölt közül a remdezivir, a klorokin és a lopinavir/ritonavir sejtszinten „egész jó gátló hatásúnak” bizonyult a SARS-CoV-2 ellen. Kérvényezték a klinikai vizsgálatok elvégzését. 2020. február 6-án a remdezivir klinikai vizsgálata megkezdődött Kínában. Három német kórház is részt vesz a hatóanyaggal végzett vizsgálatokban; a düsseldorfi egyetemi klinika (UKD) a remdezivir mellett más olyan vírusellenes gyógyszereket is használ, amelyeket még nem hagytak jóvá koronavírusos betegek kezelésére.
2020. április 23-án a Gilead Sciences nevű kaliforniai cég kiadott egy közleményt, amely szerint a WHO idő előtt publikálta a tanulmányukból származó információkat. A WHO az akaratlanul közzétett, majd később eltávolított összefoglaló jelentésben a remdezivir Covid-19 elleni hatástalanságáról számolt be.
2020.06.30-án az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel foglalkozó bizottsága (CHMP) feltételes forgalombahozatali engedély megadását javasolta a remdezivir hatóanyagot tartalmazó Veklury márkanevű gyógyszerkészítménynek, amely Covid19-fertőzés kezelésére adható felnőtteknek és 12. életévüket már betöltött gyermekeknek, ha tüdőgyulladásuk kiegészítő oxigénterápiát igényel.
2020. október 7-én a Richter gyógyszergyár bejelentette, hogy a súlyos stádiumban lévő SARS-CoV-2 fertőzésben szenvedő betegek kezelésére a remdezivir hatóanyag szintézisét megoldotta és sikeresen le is gyártotta.
Egyéb vírusok A remdezivir aktív formája, a GS-441524, ígéretesnek mutatkozik a macskafélék koronavírusának kezelésére.
Hatásmechanizmus és rezisztencia A remdezivir egy elővegyület, amely a GS-441524 aktív formává metabolizálódik. A GS-441524 egy adenozin nukleotid analóg, amely megzavarja a vírus RNS-polimerázt és megakadályozza a vírus exoribonukleáz (ExoN) hibajavításait, ezzel csökkentve a vírus RNS-ének termelődését. Nem ismert, hogy az RNS-láncok lezáródását vagy azok mutációját okozza-e. Azt azonban megtudták, hogy az Ebola-vírus RNS-függő RNS-polimerázát nagyrészt a késleltetett lánclezárás gátolja.
2018-ban azonosították az egérhepatitisz-vírus RNS-replikázának olyan mutációit, amelyek részleges rezisztenciát okoznak. Ezek a mutációk a természetben kevésbé hatékonyak, és a kutatók úgy vélik, hogy valószínűleg nem fognak fennmaradni ott, ahol a gyógyszert nem használják.
Előállítása bélyegkép|400px|A remdezivir szintézise Több lépésben állítható elő ribózszármazékokból. Az ábra a Gilead Sciences munkatársai által kifejlesztett szintézisutat mutatja be.US 9724360, Chun BK, Clarke MO, Doerffler E, Hui HC, Jordan R, Mackman RL, Parrish JP, Ray AS, Siegel D, "Methods for treating Filoviridae virus infections", issued 19 July 2017, assigned to Gilead Sciences Inc. Először az a intermediert állítják elő L-alaninból és fenil-foszfor-dikloridátból trietil-amin és diklórmetán jelenlétében; a hármas benzilvédett ribóz dimetil-szulfoxiddal oxidálva ecetsav-anhidrid mellett a b laktonná alakul. A pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin brómozásával, majd az aminocsoport trimetilszilil-klorid feleslegével történő védésével nyert bromidszármazékkal halogén-lítium cserereakciót végeznek n-butillítiummal −78 °C hőmérsékleten, így nyerik a c intermediert. Ezt követően a b intermediert c oldatához csepegtetik. A reakció enyhén savas vizes oldatban történő leállítása után az anomerek 1:1 arányú elegyét kapjuk. Ezt feleslegben lévő trimetilszilil-cianiddal reagáltatják diklórmetánban −78 °C hőmérsékleten 10 percig. Trimetilszilil-triflát hozzáadása után további 1 órán át reagáltatják, majd a reakciót az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz adva leállítják, így nitril köztiterméket kapnak. A benzil védőcsoportot ezután –20 °C-on bór-trikloriddal eltávolítják. A bór-triklorid feleslegét kálium-karbonát és metanol keverékével bontják el, így kapják a benzilmentes köztiterméket. Ezt követően az izomereket fordított fázisú HPLC-vel választják el egymástól. Az optikailag tiszta vegyületet és az a köztiterméket trimetil-foszfáttal és metil-imidazollal reagáltatják, így kapják a remdezivir diasztereomer keverékét. Ebből optikailag tiszta remdezivirt többek között királis rezolválással lehet nyerni.
Jegyzetek
Fordítás
Kategória:A vírusfertőzések gyógyszerei Kategória:Nukleotidok Kategória:Nitrogén heterociklusok Kategória:Nitrilek