A midosztaurin egy több támadáspontú proteinkináz inhibitor, amely Rydapt néven, lágy kapszula formában van forgalomban. Indikációi az akut myeloid leukémia (AML), myelodiszpláziás szindróma (MDS) és előrehaladott szisztémás masztocitózis (SM) kezelése. Gátolja a protein-kináz C alfát (PKCalpha), vaszkuláris endotél növekedési faktor receptor 2-t (VEGFR2), c-kit-et, vérlemezke eredetű növekedési faktor receptort (PDGFR) és az FMS-szerű tirozinkináz 3-at (FLT3), aminek eredményeként megbomlik a sejtciklus, gátlódik a proliferáció és az angiogenezis, valamint apoptózis megy végbe. A staurosporin félszintetikus indolokarbazol származéka, a Streptomyces staurosporeus baktérium alkaloidja.
Akut myeloid leukémia Az egyik leggyakoribb mutáció AML-es betegekben az FMS-szerű tirozin-kináz 3 mutáció, ami regulálja a normál sejtnövekedést és differenciálódást a CD34+ hematopoetikus sejtekben. A midosztaurin aktív az onkogén CD135 (FLT3) ellen. A klinikai vizsgálatok elsősorban a relapszusos/refrakter AML-re és MDS-re összpontosítottak. A sikeres II. fázisú klinikai vizsgálatok után bebizonyosodott a randomizált klinikai fázis III. vizsgálatokban, hogy a midosztaurin meghosszabbítja az FLT3-mutált AML-betegek túlélését hagyományos indukciós és konszolidációs kombinációs terápiában.
2017. április 28-án az FDA jóváhagyta a midosztaurint újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik pozitívak onkogén FLT3 mutációra. A szert standard daunorubicin és citarabin indukciós és nagy dózisú citarabin konszolidációs kemoterápiával kombinálva adják, amelyet a teljes választ adó betegeknél egy monoterápiában adott Rydapt fenntartó kezelés követ. A midosztaurin szedése előtt az AML-ben szenvedő betegeknél validált vizsgálattal meg kell erősíteni az FLT3-mutációt, ezért a gyógyszert társdiagnosztikával, a LeukoStrat CDx FLT3 mutációs vizsgálattal együtt engedélyezték.
Szisztémás masztocitózis SM-ben neoplasztikus hízósejtek akkumulálódnak a csontvelőben, bőrben, valamint előrehaladott esetekben egyéb szervekben is. A felnőttkori szisztémás masztocitózisban szenvedő betegek több mint 95%-a, és a bőr mastocytosisban szenvedő gyermekek körülbelül 40%-a pozitív a D816V c-Kit aktiváló mutációra, amely rezisztenssé teszi a betegeket a jelenleg elérhető tirozin-kináz inhibitorokkal szemben. A midosztaurin előrehaladott szisztémás masztocitózisban szenvedő és D816V c-Kit mutációval rendelkező betegek vizsgálati kezelése során klinikai választ ért el. A masztocitózis okozta szervkárosodásban szenvedő betegek nyílt klinikai vizsgálatában a midosztaurin monoterápiában hatékonyságot mutatott előrehaladott szisztémás masztocitózisban és hízósejtes leukémiában is.
Mellékhatások Gyakori mellékhatásai között szerepelnek immunrendszerrel kapcsolatos elváltozások (láz, lázas neutropenia), bőrtünetekkel járó problémák (exfoliativ dermatitis, petechia) és különböző nem specifikus tünetek, mint hányinger, hányás és fejfájás. Toxikus a tüdőre, valamint terhesség alatt károsítja a magzatot. A midosztaurin főként a CYP3A4 enzimek által végzett, extenzív hepaticus metabolizmuson megy keresztül, amit számos, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer indukálhat vagy gátolhat.
Jegyzetek
Források
Fordítás
Kategória:Laktámok Kategória:Alkaloidok