Az abemaciklib hatóanyagot tartalmazó gyógyszerek (Ramiven, Verzenio és Verzenios, utóbbi van forgalomban Magyarországon) előrehaladott vagy áttétes emlőrák kezelésére szolgálnak. Az abemaciklib hatását a ciklin-dependens kináz gátlása révén fejtik ki: a ciklin-dependens kináz 4 (CDK4) és ciklin-dependens kináz 6 (CDK6) erős és szelektív inhibitora. A gyógyszereket az amerikai Eli Lilly gyógyszercég fejlesztette ki.

2015 októberében az Egyesült Államok gyógyszerügyi hatósága, a Food and Drug Administration (FDA) felvette a hatóanyagot az áttörést jelentő terápiák (breakthrough therapy) közé. Az áttörést jelentő terápiák közé olyan hatóanyagokat sorolnak, amelyek súlyos vagy életveszélyes állapotot hivatottak kezelni és az előzetes klinikai vizsgálati eredmények alapján a rendelkezésre álló terápiákhoz képest jelentősen nagyobb javulást hozhatnak.

2017. szeptember 28-án az Egyesült Államokban az FDA engedélyezte a Verzenio gyógyszer fulvesztranttal kombinált alkalmazását HR-pozitív, HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő, endokrin terápiát követően a betegség progresszióját mutató nők esetében.

Az Európai Gyógyszerügynökség 2018. szeptember 26-án ugyanebben az indikáció ban centrális törzskönyvezéssel a tagállamok mindegyikében egyszerre engedélyezte a Versenios gyógyszerkészítményt.

Orvosi felhasználás Az abemaciklib tartalmú gyógyszerek hormonreceptor- (HR)-pozitív, humán epidermális növekedési faktor receptor 2-(HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő nők kezelésére javallott. Továbbá javallott a kiindulási endokrin alapú terápiaként alkalmazott aromatáz-inhibítorral vagy fulvesztranttal kombinációban alkalmazni. Pre- vagy perimenopauzábanban lévő nők esetében az endokrin terápiát luteinizáló hormon-releasing hormon- (LHRH)-agonistával kell kombinálni.

Egy vizsgálatban emlőrákos betegeknél a fulvesztrant és abemaciklib kombinációt a fulvesztrant és placebo kombinációval hasonlították össze. A progressziómentes túlélés abemaciklibbel kiegészített terápia alatt átlagosan 16,4 hónap volt, ezzel szemben a placebo csoportban 9,3 hónap.

Mellékhatások A Verzenios gyógyszer alkalmazási előírása alapján az endokrin terápiával kombinációban alkalmazott abemaciklib III. fázisú klinikai vizsgálataiban jelentett nagyon gyakori (minimum minden tizedik betegnél előforduló) mellékhatások a következők: hasmenés, hányinger és hányás, étvágycsökkenés, dysgeusia (csökkent ízérzés), szédülés, fáradtság, hajhullás, bőrkiütés, láz, fertőzések, leukopénia (alacsony fehérvérsejtszám), beleértve a neutropéniát, anémia (alacsony vörösvértestszám) és trombocitopénia (alacsony vérlemezkeszám).

Interakciók Mivel az abemaciklibet főleg a CYP3A4 májenzim metabolizálja, várhatóan ennek az enzimnek a gátlói (például a ketokonazol) növelik a hatóanyag vérplazma koncentrációját. Ezzel ellentétben a CYP3A4 enziminduktorok (pl. rifampicin) fokozzák az abemaciklib metabolizációját, ezáltal csökkentik a plazmakoncentrációját. Utóbbit bizonyította a rifampicinnel végzett vizsgálat.

Farmakológia

Hatásmechanizmus Az abemaciklib és rokonhatóanyagai, a palbociklib és a ribociklib a ciklin-dependens kináz 4 (CDK4) és ciklin-dependens kináz 6 (CDK6) enzimek erős és szelektív gátlói.

A CDK4 és CDK6 kinázok a sejtek növekedésének szabályozói. Ezek az enzimek az ösztrogénhez hasonló hormonokkal együtt fontos szerepet játszanak a normál sejtek növekedési és osztódási folyamatában, azáltal, hogy foszforilálják a retinoblastoma proteint (Rb). Azonban HR-pozitív, HER2-negatív mellrák esetén a CDK4 és CDK6 fehérjék túlműködnek, ami a rákos sejtek kontrollálatlan növekedését és osztódását okozza, ezáltal a daganat növekedését eredményezi.

Az abemaciklib a CDK4 és CDK6 fehérjék gátlása révén megelőzi a retinoblastoma protein (Rb) foszforilációját, gátolva a sejtciklus továbblépését a sejtosztódás G1 fázisából (első növekedési szakasz) az S fázisba (DNS duplázódás), ami a daganat növekedésének gátlásához vezet. A retinoblastoma protein (Rb) blokkolása apoptózist (sejthalál) vált ki.

Daganatos sejtvonalakon végzett in vitro vizsgálatok alapján arról számoltak be, hogy az abemaciklib nem-apoptotikus sejthalált idéz elő, amelyet a lizoszómákból származó citoplazmatikus vakuolák képződése jellemez. Ez az eredmény arra utal, hogy a ciklin-dependens kináz gátlásán kívül más hatásmechanizmus is lehet.

Emlőtumoros xenograft modellekben a megszakítás nélkül naponta, klinikailag releváns koncentrációban adagolt abemaciklib önmagában vagy antiösztrogénekkel (fulvesztrant) kombinálva a daganat méretének a csökkenését eredményezte.

Az abemaciklib hatóanyagot tartalmazó gyógyszer, a Verzenio önmagában is szedhető, de általában hormonterápiával együtt alkalmazzák a daganatos sejtek növekedésének lassítása érdekében. A hormonterápia (aromatázgátló vagy fulvesztrant) a sejten kívül hat, hogy csökkentse a daganatot tápláló ösztrogén hatását. Ezzel szemben az abemaciklib a sejten belül gátolja a CDK4 és CDK6 aktivitását, segít megállítani a daganatos sejtek növekedését, így végül azok pusztulásához vezet. A CDK4 és CDK6 gátlása az egészséges sejtekben, mellékhatásokhoz vezethet, amelyek közül néhány súlyos lehet.

Farmakokinetika bélyegkép| N-dezetilabemaciklib (M2), a fő metabolit Szájon át történő bevitel után az abemaciklib abszolút biohasznosulása 45%. A legmagasabb vérplazma-koncentráció átlagosan 8 óra elteltével érhető el (tartomány: 4,1–24,0 óra). Az abemaciklib plazmafehérje-kötődése 96,3%-os. Az anyagot elsősorban a CYP3A4 májenzim N- dezetilabemaciklibbé (M2), kisebb mértékben hidroxi- származékokká (M18, M20) és egy másik oxidatív metabolittá (M1) metabolizálja. Ezek a metabolitok szintén nagy a plazmafehérje-kötődéssel rendelkeznek.

Az abemaciklib főleg széklettel (81%) és kis mértékben vizelettel (3%) ürül. Eliminációs felezési ideje átlagosan 18,3 óra.

Klinikai vizsgálatok Az emlőrák elleni sikeres klinikai I. fázisLY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer és klinikai II. fázisClinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma vizsgálatokat 2014 májusában, illetve decemberében jelentették be.

2016. eleje óta folynak a klinikai III. fázis vizsgálatok:

A JUNIPER vizsgálat a IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetén hasonlíttotta össze az abemaciklibet az erlotinibbel.A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Participants With Previously Treated KRAS Mutated Lung Cancer (JUNIPER) A MONARCH 2 vizsgálat az abemaciklib és fulvesztrant kombináció hatékonyságát vizsgálta emlőrákban szenvedő nőknél. A vizsgálat 2017 februárjában ért véget.A Study of Abemaciclib (LY2835219) Combined With Fulvestrant in Women With Hormone Receptor Positive HER2 Negative Breast Cancer (MONARCH 2) 2017 márciusában az Eli Lilly bejelentette, hogy az ösztrogénreceptor-pozitív és a HER2-negatív előrehaladott vagy áttétes emlőrákban szenvedő betegeknél a placeboval és fulvesztrant tal szemben a magasabb progresszió nélküli túlélés.Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017 Az eredmény alapján az amerikai gyógyszerhatóság, az FDA 2017 szeptemberében engedélyezte a gyógyszer használatát az államokban. A MONARCH 3 vizsgálatA Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3) az abemaciklib, valamint egy aromatázgátló (anasztrozol vagy a letrozol) kombinációjának hatékonyságát vizsgálta elsődleges kezelésként emlőrákban szenvedő nőknél. Összesen 493 posztmenopauzában lévő, HR-pozitív, HER2-negatív emlőtumorban szenvedő, korábbi hasonló szisztémás terápiát nem kapó nőt vontak be a vizsgálatba. A vizsgálat időközi elemzése alapján a kombináció tolerálható biztonsági profil mellett jelentősen javította a progressziómentes túlélést (PFS) és az objektív reagálási arányt (ORR).

Kémia Az abemaciklib szintézise során Suzuki-kapcsolást alkalmaznak, majd Hartwig-Buchwald-aminálással a négy alegységből hármat összekapcsolnak. Az utolsó lépés egy reduktív aminálás Leuckart-Wallach körülmények között. A Leuckart-Wallach-reakció kulcsa a trimetil-ortoformiát hozzáadása a reakció során képződött víz eltávolításának érdekében.

Jegyzetek

Fordítás

Kategória:Piridinek Kategória:Piperazinok Kategória:Benzimidazolok