A tenofovir-dizoproxil egy olyan gyógyszerhatóanyag, amelyet az Európai Unióban és az USA-ban Viread márkanéven is értékesítenek, és amely krónikus hepatitis B kezelésére, valamint HIV/AIDS megelőzésére és kezelésére szolgál. Alkalmazása általában más antiretrovirális szerekkel együtt javallott. Azoknál az embereknél használható HIV/AIDS megelőzésre, akiknél a megfertőződés esélye magas kockázattal jár, valamint tűszúrást követő sérülés után vagy egyéb más lehetséges expozíció esetén. Önmagában és kombinációban is alkalmazható, így emtricitabin/tenofovir és efavirenz/emtricitabin/tenofovir formájában is forgalomban van. Nem gyógyítja véglegesen a HIV/AIDS-et vagy a hepatitis B-t sem. Szájon át adagolható tabletta vagy por formájában.
Gyakori mellékhatások: hányinger, kiütés, hasmenés, fejfájás, fájdalom, depresszió és gyengeség. Súlyos mellékhatások közé tartozik a tejsavas acidózis és a megnagyobbodott máj. Alkalmazásának nincs konkrét ellenjavallata. Terhesség ideje alatt is gyakran ajánlott, biztonságosnak minősülő készítmény. A tenofovir-dizoproxil egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor típusú gyógyszerhatóanyag, amely csökkenti a vírusok replikációs képességét.
A tenofovirt 1996-ban szabadalmaztatták, és 2001-ben engedélyezték alkalmazását az Egyesült Államokban. Az Európai Unióban 2009 óta hivatalos gyógyszer. Szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján. 2017-től generikus gyógyszerként is elérhető.
Gyógyászati felhasználás A tenofovir-dizoproxilt HIV-1 fertőzés és krónikus hepatitis B kezelésében alkalmazzák. A tenofovir alkalmazása HIV-1 fertőzés esetén egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban ajánlott 2 éves vagy annál idősebb korban. Krónikus hepatitis B betegség esetén a tenofovir használata, 12 éves vagy annál idősebb korban javasolt.
HIV kockázatának csökkentése A tenofovir HIV megelőzésére is alkalmazható azoknál az egyéneknél, akiknél magas a megfertőzés kockázata, szexuális úton történő terjedés vagy injekciós kábítószer-használatból kifolyólag. Egy Cochrane áttekintő közleményben megvizsgálták a tenofovir alkalmazását HIV fertőzést megelőző időszakban, és megállapították, hogy a tenofovir mind önmagában, mind tenofovir/emtricitabin kombináció csökkentette a HIV-fertőzés kockázatát a magas kockázatú betegeknél. Az amerikai Betegségmegelőzési és Járványügyi Központ (CDC) a thaiföldi Közegészségügyi Minisztériummal együttműködve elvégezett egy tanulmányt, amelyben az illegális kábítószer-használóknál a napi tenofovirt hatásos preventív szernek találták. A vírus előfordulási gyakorisága 48,9%-kal csökkent gyógyszert használók csoportjában, a placebócsoporthoz képest.
Mellékhatások A tenofovir-dizoproxil általában jól tolerálható, alacsony abbahagyási arányt mutató gyógyszer a HIV és a krónikus hepatitis B betegséggel küzdő betegek körében. A gyógyszer alkalmazásának nincsenek ellenjavallatai. A tenofovir-dizoproxil használata során leggyakrabban jelentkező mellékhatások között szédülésről, émelygésről és hasmenésről számoltak már be. Egyéb mellékhatások között szerepel a depresszió, alvászavarok, fejfájás, viszketés, kiütés és láz. További figyelmeztetések vonatkoznak a tejsavas acidózisra, a májkárosodás lehetséges kialakulására, hipofoszfatémiára és gyengeségre tenofovir-dizoproxil alkalmazása esetén.
A tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazása nefrotoxicitással és csontvesztéssel jár. A nefrotoxicitás megjelenhet Fanconi-szindróma, akut vesekárosodás formájában vagy a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) csökkenéseként jelentkezhet. A tenofovir-dizoproxil szedésének abbahagyása a vesekárosodás visszafordulásának lehetőségével jár. A nefrotoxicitás oka lehet a tenofovir-dizoproxil proximális tubulusokban történő felhalmozódása, amely megemelkedett szérumkoncentrációhoz vezet.
Interakciók A tenofovir kölcsönhatásba lép a didanozinnal és a HIV-1 proteáz inhibitorokkal. A tenofovir növeli a didanozin koncentrációját, amely következtében mellékhatások jelentkezhetnek, például hasnyálmirigy-gyulladást és neuropátia. A tenofovir kölcsönhatásba lép a HIV-1 proteáz inhibitorokkal is, például az atazanavirral, azáltal, hogy csökkenti az atazanavir koncentrációját, miközben növekszik a tenofovir koncentrációja.Gilead Sciences, Inc. Prescribing Information. Revised: November 2012. Ezenkívül, mivel a tenofovir a vesén keresztül ürül, a vesefunkciót károsító gyógyszerek is problémákat okozhatnak a használat során.
Farmakológia
Hatásmechanizmus A tenofovir-dizoproxil egy nukleotid analóg reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI). Szelektíven gátolja a virális reverz transzkriptázt, amely a retrovírusok egyik kulcsenzime, ilyen vírus például a humán immundeficiencia vírus (HIV). Mindeközben korlátozottan gátolja a humán enzimeket, ilyenek akár a DNS-polimerázok a, β, és mitokondriális DNS -polimeráz γ. Drugbank: Tenofovir In vivo tenofovir-dizoproxil-fumarát tenofovirré alakul, amely a dezoxi-adenozin-5'-monofoszfát (d-AMP) aciklusos analógja. A tenofovir nem tartalmaz hidroxilcsoport a d-AMP 3'-szénatomjának megfelelő helyzetében, így megakadályozza a DNS-lánc megnyúlásához elengedhetetlen 5'-3'-foszfodiészter kötés kialakulását. Miután beépült egy növekvő DNS-szálba, a tenofovir a DNS-transzkripció idő előtti leállását okozza, megakadályozva a vírus replikációját.
Farmakokinetika A tenofovir-dizoproxil egy prodrug, amely gyorsan felszívódik a bélből és szabad tenofovirrá hasad. A sejtekben a tenofovir foszforilálódik tenofovir-difoszfáttá (amely egy trifoszfát analóg, mivel a tenofovirnak már van egy meglévő foszfonát csoportja), amely aktív vegyületként gátolja a reverz transzkriptázt láncvégződés révén.
Azoknál akik kevés táplálékot fogyasztanak (koplalnak,böjtölnek) a tenofovir biohasznosulása 25%, a legmagasabb vérplazma-koncentráció pedig egy óra múlva állnak be. Zsíros ételekkel együtt bevéve a legmagasabb plazmakoncentrációt két óra múlva éri el a szervezetben, és a biohasznosulásra vonatkozó görbe alatti terület 40% -kal nő. A citokróm P450 1A2 enzimet is gátolja.
A tenofovir főleg a vesén keresztül választódik ki glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval, az OAT1, OAT3 és ABCC4 transzportfehérjéken keresztül.
Története A tenofovirt eredetileg Antonín Holý szintetizálta a prágai Csehszlovák Tudományos Akadémia Szerves Kémiai és Biokémiai Intézetében. Holý 1984-ben benyújtott szabadalma nem említi a vegyület potenciális felhasználását a HIV-fertőzés kezelésében, amelyet csak egy évvel korábban fedeztek fel.
1985-ben De Clercq és Holý leírta a PMPA (tenofovir) HIV ellenes hatását sejtkultúrában. Röviddel ezután a Gilead Sciences biotechnológiai céggel folytatott együttműködés vezetett a PMPA HIV-fertőzött betegek kezelésében rejlő lehetőségeinek vizsgálatához. 1997-ben a Gilead és a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem kutatói kimutatták, hogy a tenofovir szubkután injekcióval történő adagolása HIV-ellenes hatást mutat emberekben.
A vizsgálatokban alkalmazott tenofovir kezdeti formájának széleskörű felhasználása korlátozott volt, mert kevés hatóanyag tudott bejutni a sejtekbe és szájon át nem szívódott fel. A Gilead kifejlesztette a tenofovir prodrug (prekurzor) verzióját, a tenofovir-dizoproxilt. A tenofovir ezen változatát gyakran az egyszerűség kedvéért "tenofovirnak" nevezik. A gyógyszer ezen változatában a tenofovir foszfonsav csoportjának két negatív töltése megszűnik, ezáltal fokozódik az orális felszívódás.
A tenofovir-dizoproxilt 2001-ben engedélyezték az Egyesült Államokban HIV kezelésében, majd 2008-ban pedig a krónikus hepatitis B kezelésére is megkapta az engedélyt . FDA letter of approval (regarding treatment of hepatitis B) FDA Clears Viread for Hepatitis B
Gyógyszerformák A tenofovir-dizoproxil szájon át szedhető, és amelyet többek között a Viread márkanéven is értékesítenek. A tenofovir-dizoproxil a tenofovir-foszfonát prodrugja, amely intracellulárisan szabadul fel és tenofovir-difoszfáttá alakul. A Gilead Sciences (mint fumarát, rövidítve TDF) forgalmazza.
A tenofovir-dizoproxil tabletta formában is kapható, amelyben számos vírusellenes gyógyszert kombinálnak egyetlen dózisban. A jól ismert kombinációk közé tartozik az Atripla (tenofovir-dizoproxil/emtricitabin/efavirenz), a Complera (tenofovir-dizoproxil/emtricitabin/rilpivirin), a Stribild (tenofovir-dizoproxil/emtricitabin/elvitegravir/kobicistat) és a Truvada (tenofovir-dizoproxil/emtricitab).
A Gilead létrehozta az aktív tenofovir-difoszfát második prodrugját is, az úgynevezett tenofovir-alafenamidot. Különbözik a tenofovir-dizoproxiltól mivel aktiválódása a limfoid sejtekben valósul meg. Ezáltal lehetővé válik az aktív metabolitok felhalmozódása ezekben a sejtekben, amely csökkenti a szisztémás expozíciót és a potenciális toxicitás fennállását.
Kémia A tenofovir olvadáspontja . A tenofovir-dizoproxil-fumarát fehér vagy csaknem fehér kristályos por, amely metanolban oldódik, vízben kissé oldódik (13,4 mg/ml ), és nagyon kismértékben oldódik diklór-metánban.
Kimutatása testnedvekben A tenofovir a plazmából vett mintából folyadékkromatográfiásan mérhető. Az ilyen tesztek hasznosak a terápia nyomon követése érdekében, valamint a vese- vagy májproblémákban szenvedő betegeknél a gyógyszer felhalmozódásának és toxicitásának megelőzésének követésére. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, California, 2008, pp. 1490–1492.
Hivatkozások
Fordítás
További információk
Kategória:Purinok