A ciszplatin egy kemoterápiás gyógyszer, amelyet számos rák kezelésére használnak. Ide tartozik a hererák, a petefészekrák, a méhnyakrák, a hólyagrák, a fej- és nyakrák, a nyelőcsőrák, a tüdőrák, a mesothelioma, az agydaganatok és a neuroblasztóma. Általában vénás injekció formájában adják be.
A gyakori mellékhatások közé tartozik a csontvelő-szuppresszió, a hallásproblémák, beleértve a teljes visszafordíthatatlan hallásvesztést, amely általában az egyik fülre korlátozódik, a vesekárosodás és a hányás. Egyéb súlyos mellékhatások közé tartozik a zsibbadás, járási nehézségek, allergiás reakciók, elektrolit-problémák és szívbetegségek. A terhesség alatti használat károsíthatja a fejlődő magzatot. A ciszplatin a platina alapú daganatellenes gyógyszerek családjába tartozik. Részben a DNS-hez kötődően és az utóbbi replikációjának gátlásával fejti ki hatását.
A ciszplatint 1845-ben fedezték fel, de csak 1978-ban és 1979-ben engedélyezték orvosi használatra Szerepel az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszereket tartalmazó listáján.
Orvosi felhasználás A ciszplatint intravénásan adják be gyors infúzióként normál sóoldatban. A cél a szilárd és hematológiai rosszindulatú daganatok kezelése. Különféle rákos megbetegedések kezelésére használják, beleértve a szarkómákat, egyes karcinómákat (pl. kissejtes tüdőrák, fej-nyaki laphámsejtes karcinómát és a petefészekrákot), a limfómákat, hólyagrákot, méhnyakrákot és a csírasejtrákot.
Széleskörű használatának köszönhetően a hererák gyógyulási aránya 10%-ról 85%-ra nőtt.
Mellékhatások A ciszplatinnak számos mellékhatása van, amelyek korlátozhatják a használatát:
A nefrotoxicitás (vesekárosodás) az elsődleges dóziskorlátozó mellékhatás, és komoly klinikai aggodalomra ad okot. A ciszplatin szelektíven felhalmozódik a proximális tubulusban a bazolaterális-apikális transzport útján, ahol megzavarja a mitokondriális energiarendszert és az endoplazmatikus retikulum Ca2+ homeosztázisát, és stimulálja a reaktív oxigénfajokat és a gyulladást elősegítő citokineket. Számos mellékhatáscsökkentő stratégiát vizsgálnak klinikailag és preklinikailag, beleértve a hidratációs rendszereket, az amifosztint, a transzporter inhibitorokat, az antioxidánsokat, a gyulladáscsökkentőket, valamint az epoxi-eikozatriénsavakat és analógjaikat. Neurotoxicitás (idegkárosodás) előre jelezhető, ha idegvezetési vizsgálatokat végeznek a kezelés előtt és után. A ciszplatin gyakori neurológiai mellékhatásai közé tartozik a látás és a hallás zavara, amelyek röviddel a kezelés elkezdése után jelentkezhetnek. A ciszplatin elsődleges mechanizmusa továbbra is az apoptózis kiváltása a DNS-replikáció megzavarása révén, de ez nem okoz neurológiai mellékhatásokat. A legújabb kísérletek szerint a ciszplatin nem kompetitív módon gátolja az archetípusos, membránhoz kötött, mechanoszenzitív nátrium-hidrogén-ion transzportert, amely NHE-1 néven ismert. Ez utóbbi elsősorban a perifériás idegrendszer sejtjein található, amelyek nagy számban halmozódnak fel a szem és a hallás ingerfogadó központjainak közelében. Ez a nem kompetitív kölcsönhatás a hidroelektrolitikus egyensúlyhiányhoz és a citoszkeleton elváltozásokhoz kapcsolódik (mindkettő in vitro és in vivo is megerősítették). Mindazonáltal az NHE-1 gátlása dózisfüggőnek bizonyult (félgátlás = 30 μg/mL) és reverzibilis. A ciszplatin növelheti a szfingozin-1-foszfát szintjét a központi idegrendszerben, hozzájárulva a kemoterápia utáni kognitív károsodás kialakulásához. Hányinger és hányás: a ciszplatin az egyik leginkább hánytató kemoterápiás szer, de ezt a tünetet profilaktikus hányáscsillapítókkal (ondansetron, graniszetron stb.) kortikoszteroidokkal kombinálva kezelik. Az ondanszetronnal és dexametazonnal kombinált aprepitant jobbnak bizonyult az erősen emetogén kemoterápiában, mint az ondansetron és a dexametazon. A ciszplatinnal kapcsolatos ototoxikus hatás és halláskárosodás súlyos lehet, és dóziskorlátozó mellékhatásnak tekinthető. Audiometriás elemzésre lehet szükség az ototoxicitás súlyosságának értékeléséhez. Más gyógyszerek (például az aminoglikozid antibiotikumok osztálya) szintén ototoxicitást okozhatnak, és általában kerülni kell az ilyen típusú antibiotikumok beadását a ciszplatint kapó betegeknél. Mind az aminoglikozidok, mind a ciszplatin ototoxicitása összefügghet a belső fül stria vascularisában lévő melaninhoz való kötődési képességükkel vagy a reaktív oxigénfajták képződésével. 2022 szeptemberében az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) jóváhagyta a nátrium-tioszulfátot Pedmark márkanév alatt, hogy csökkentse az ototoxicitás és a halláskárosodás kockázatát a ciszplatint kapó betegeknél. Folyamatban vannak olyan kísérletek, amelyek az acetilcisztein injekciók védőhatását vizsgálják. Elektrolit zavarok: A ciszplatin hypomagnesaemiát, hypokalaemiát és hypocalcaemiát okozhat. Úgy tűnik, hogy a hypocalcaemia azoknál fordul elő, akiknél a ciszplatin miatt alacsony a szérum magnéziumszintje, tehát nem elsősorban a ciszplatin az oka. Hemolitikus anaemia több ciszplatin-kúra után is kialakulhat. Feltételezik, hogy a ciszplatin-vörössejt membránnal reagáló antitest felelős a hemolízisért.
Gyógyszertan A ciszplatin megzavarja a DNS-replikációt, ami elpusztítja a leggyorsabban szaporodó sejteket, amelyek elméletileg rákosak. A beadást követően egy kloridiont lassan kiszorít a víz, így cisz- akvakomplex keletkezik, az úgynevezett akvációs eljárás során. A klorid disszociációja támogatott a sejten belül, mert az intracelluláris klorid koncentrációja az extracelluláris folyadékban lévő kb. 100 mM kloridnak csak 3-20%-a.
A cisz--ban lévő vízmolekula maga is könnyen kiszorítható a DNS-en lévő N-heterociklusos bázisok által. A guanin könnyen kötődik. Egy modellvegyületet készítettek elő, és a kristályokat röntgenkrisztallográfiával vizsgálták.Preparation and structure of cis-chlorodiammine(N2,N2-dimethyl-9-methylguanine)platinum(II) hexafluorophosphate.
A képződését követően térhálósodás történhet a másik klorid kiszorításával, jellemzően egy másik guanin által. A ciszplatin számos különböző módon térhálósítja a DNS-t, és mitózissal megzavarja a sejtosztódást. A sérült DNS javító mechanizmusokat indít el, amelyek aktiválják az apoptózist, ha a helyreállítás lehetetlennek bizonyul. 2008-ban a kutatóknak sikerült kimutatniuk, hogy a ciszplatin által kiváltott apoptózis az emberi vastagbélráksejteken a mitokondriális Omi/Htra2 szerin-proteáztól függ. Mivel ezt csak a rákos vastagbélsejtek esetében mutatták ki, továbbra is nyitott kérdés, hogy az Omi/Htra2 fehérje részt vesz-e a ciszplatin által kiváltott apoptózisban más szövetekből származó karcinómáknál.
A DNS-ben bekövetkezett változások közül a legfigyelemreméltóbb az 1,2 szálon belüli keresztkötések purinbázisokkal. Ide tartoznak az 1,2-intrasztrandú d(GpG) adduktok, amelyek az adduktok közel 90%-át alkotják, és a ritkábban előforduló 1,2-intraszálú d(ApG) adduktok. Koordinációs vegyészek kristályokat nyertek a ciszplatin és a kis DNS-modellek reakciójából származó termékekből. Az alábbi POVray diagram a kis DNS-modellhez kötődő platinát mutatja.X-Ray Structure of the Major Adduct of the Anticancer Drug Cisplatin with DNA: cis-[Pt(NH3)2{d(pGpG)}] SUZANNE E. SHERMAN, DAN GIBSON, ANDREW H.-J. WANG, AND STEPHEN J. LIPPARD, SCIENCE, 25 Oct 1985, Vol 230, Issue 4724, pp. 412-417, DOI: 10.1126/science.4048939 bélyegkép| A cisz-Pt(NH3)2 és a DNS rövid fragmentuma atomi koordinátáinak POVray diagramja, amelyet Stephen J. Lippard közölt a Science egyik 1985. évi számában. Előfordulnak 1,3-intrasztrandú d(GpXpG) adduktok, de a nukleotidkivágásos javítás (NER) könnyen kimetszi őket. Egyéb adduktok közé tartoznak a szálak közötti keresztkötések és a nem funkcionális adduktumok, amelyekről feltételezték, hogy hozzájárulnak a ciszplatin aktivitásához. A sejtfehérjékkel, különösen a HMG-doménfehérjékkel való kölcsönhatást szintén a mitózist zavaró mechanizmusként fejlesztették ki, bár valószínűleg nem ez az elsődleges hatásmechanizmus.
Ciszplatin rezisztencia
Transzplatin
Molekuláris szerkezet
Történet
Szintézis
Kutatás
Jegyzetek
Fordítás
További információk
IARC Monograph: "Cisplatin"
Kategória:Komplex vegyületek Kategória:Onkológia