A moezin az MSN gén által kódolt fehérje. Az ERM-fehérjecsalád tagja az ezrinhez és a radixinhoz hasonlóan. Ezek kötik össze a sejtmembránokat az aktinalapú sejtvázakkal, ami a legjelentősebb kapcsolatai közt van. Számos betegségben – köztük több ráktípusban is –, sejtadhéziós és -kommunikációs, öregedéssel kapcsolatos és immunfunkcióban kimutatták szerepét.
A moezin filopódiumokban, a sejtfelismerésben, -kommunikációban és -mozgásban fontos membrános nyúlványokban és leukociták uropódiumában található. Itt aktiválja a Rho, Rac és Cdc42 GTPázokat.
Más fajokban, például gerinctelenekben is azonosítottak a moezinhez hasonló tulajdonságú fehérjét. A halak 8 ERM-fehérjével rendelkeznek, melyet az Ohno-hipotézis szerint egy, a többi gerincesben be nem következett génduplikáció okozott. Felfedezés A moezint 1991-ben fedezték fel W. T. Lankes és Heinz Furthmayr HL-60-sejtekből. Neve a membrane-organizing extension spike protein rövidítése. Expresszió A mirigyek ductusai, az erek endotéliuma, a limfociták, a laphám és a trabekuláris hálósejtek expresszálják. Továbbá rákbiomarker, mivel számos rákszövet is expresszálja. Szabályzás A moezint a polifoszfatidilinozitidek és a foszforiláció is aktiválni tudják. Ez feltehetően fontos a moezinmediált sejtmembrán–F-aktin kapcsolatokhoz. Szerkezet Az ERM család tagjai a merlinnel és a talinnal 85% N-terminális hasonlóságot mutatnak, és mindegyik a 4.1 sáv szupercsaládba tartozik. A moezin az ezrinnel 74% szekvenciahasonlóságot mutat.
A moezin 3 doménből áll: egy 297 aminosavas N-terminális FERM doménből, egy 169 aminosavas központi α-doménből heptád hidrofobicitásmintával és csavart hélixszel, valamint egy 111 aminosavas C-terminális farokból, mely a FERM domént takarja. A farok és a FERM domén közti kötés felbontásával a Thr558 foszforilációja a fehérjét aktiválja.
A FERM domén részei az F1, az F2 és az F3 szerkezeti modulok, ezek együtt lóhere alakú szerkezetet alkotnak. Az F1 (4–82. aminosav) ötszálú vegyes β-redőből áll egy α-hélixszel szemben, mely után rövid 310-hélix található a 3. szál kezdete előtt. Az F2 (96–195. aminosav) öt α-hélixből áll, a B és C hélixek közt egy hosszú körből és rövid α-hélixből álló 36 aminosavas kitérővel. Az F3 (204–297. aminosav) két merőleges antipárhuzamos β-redőből és a két redőt összekötő körben egy 310-hélixből áll. A lóhere közepét nagyrészt az F1 és F2 közti 13 és az F2 és F3 közti 8 aminosavas összekötés tölti ki. Ezek szerkezete hasonlít egy nem a FERM doménekhez hasonló szekvenciájú fehérjékhez: az F1 az ubikvitinhez, az F2 az acil-CoA-kötő proteinhez, az F3 pedig többek közt a foszfotirozin-kötő, a pleksztrinhomológia- és az Enabled/VASP homológia 1 (EVH1) doménekhez hasonlít.
A moezinnek egy izoformája ismert.
Funkciója Sejtkommunikáció Lipopoliszacharidok által stimulált A moezin fontos a lipopoliszacharidok stimulálta sejtkommunikációban és gyulladásban, valamint a makrofágok lipopoliszacharidra adott válaszában. Homozigóta MSN-knockout egerekben szubkután LPS-injekció után harmadakkora a gyulladás mértéke. Fehérjestimulált A humán ISG15 célpontjai közé tartozik az ezrin és a moezin. Mivel ez a Listeria és más baktériumok sejtközi terjedésében fontos, az ISG15 általi fehérjemódosítás fontos lehet a bakteriális fertőzések elleni védekezésben. A stresszválaszban szereplő fehérjék, például a glutation-S-transzferáz, a TrxR1 és bizonyos hősokkproteinek fontos célpontok lehetnek.
Az ERM-fehérjék ITAM-alapú kölcsönhatása a Syk-kel mediálja a PSGL-1 leukocita-adhéziós receptor által sejtkommunikációt. A moezin a kölcsönhatásban adaptorfehérjeként működik, a Syk a teljes és az N-moezinhez köt, de a C-moezinhez nem, így feltehetően a moezin ITAM-szerű motívuma révén történik. Ezenkívül a Syk a teljes és az N-ezrinhez is köt, vagyis az ERM-fehérjecsalád más tagjaival is kölcsönhatásba tud lépni. A PSGL-1 a Syk-kel asszociátumot alkot, de ez nem közvetlen, és moezin jelenlétét igényli.
A LOK erősen tirozinszelektív, moezin esetén az állandósult tirozin, melyhez köt, az 556. helyen van: ennek argininre való cseréje esetén kevésbé foszforilálja a moezint. Míg általában a LOK aktivitása a ROCK-éhoz és a PKC-éhez hasonló, a LOK 4-szer annyira aktív a vad típusú moezinen, mint az argininre cserélt tirozin esetén, szemben a ROCK-kal és a PKC-vel, melyek 4-szer, illetve 2-szer annyira aktívak a módosult moezinen. Sejtadhézió A moezin fontos a sejtmembrán és az aktinalapú sejtváz összekapcsolásához, hasonlóan az ezrinhez és a radixinhoz. E fehérjék a sejtalak változásaival összekapcsolt eseményekben is részt vesznek, például a sejtadhézióban és -kommunikációban. Ezt a C-terminális treonin foszforilációja aktiválja. Ezt a foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát (PIP2) autoinhibíciós Lys253/254- és Lys262/263-kötése teszi lehetővé. A dinamikusan szabályzott ERM-aktiváció olyan folyamatokhoz szükséges, mint például a mitózis, a vérlemezke-aktiváció és (Drosophila esetén) a szárnylemezfejlődés. A PIP2 az ERM-proteinek konformációs aktivációját befolyásolja, mely lehetővé teszi kapcsolódásukat a CD44-hez, a CD43-hoz és az ICAM-2-höz. Továbbá egy C-terminális treonin foszforilációja is hozzájárul az aktivációhoz, ez azonban az aktív állapotot stabilizálja.
A PIP2 fontos az aktiváció mellett az ERM-fehérjék SDF–1-mediált inaktivációjában is.
A TMIGD1 sejtadhéziós fehérje is kötődik a moezinhez, és szabályozza a tubulinacetilációt, sejtadhéziót és -vándorlást.
A moezin speciális mikrodoménekben található a filopódiumok, mikrovillusok, mikrotüskék, retrakciós rostok sejtbeli magjában. A moezint tartalmazó sejtnyúlványok nem tartalmaznak mikrotubulusokat, fokális érintkezési fehérjéket, például vinkulint és kortikális sejtvázrészeket, például protein 4.1-et, de tartalmaznak eltérő mennyiségű aktin mikroszálakat. A mikrovillusok létrejöttében a moezin Rho-asszociált kináz (Rho-kináz) általi foszforilációja is fontos: a vad típusú vagy a T558A mutációval rendelkező moezint expresszáló sejtek kevés mikrovillust mutattak foszforiláció nélkül, míg a T558D-moezinben megmaradtak a mikrovillusok. Osiro et al. 1998-ban igazolták ezzel a moezinfoszforiláció szükségességét a mikrovillusok fennmaradásához, valamint a Rho-asszociált kináz általi foszforilációt is.
A VCAM–1 moezinnel és ezrinnel is kolokalizál az endotélium apikális felszínén. E fehérjék fontosak a T-limfoblasztok adhéziójában, endotél elterjedésében és transzendotél migrációjában. Endotélium–leukocita kölcsönhatás során a VCAM–1, az ICAM–1 és az ERM-fehérjék eloszlása módosul. Bár a VCAM–1 és a moezin is a limfoblasztok körül csoportosul az apikális endotél felszínen, csak a moezin marad a limfoblaszt és az endotélium érintkezésénél a limfoblasztok áthaladásakor az endotéliumon, majd annak endotélium mellé való vándorlásakor.
Az ICAM–1 a nyugalomban lévő sejtekben is expresszálódik, szemben a VCAM–1-gyel, és mindkét molekulát indukálják a proinflammatiós citokinek.
A PSGL–1 citoplazmatikus vége az ezrinnel és a moezinnel kölcsönhat. Ezenkívül a moezin az ICAM–3-mal is kölcsönhat.
A foszfomoezin és a moezin-TD (foszfomimetikus moezinmutáns) inhibeálja a sejt adhézióját és kapcsolódását a szubsztráthoz a sejtkerekítés indukciójával. Ezenkívül a nem adherens KG-1-sejtekben sok foszfo-ERM-fehérjét találtak, és a foszfo-ERM-et defoszforiláló fehérjekináz-inhibitor staurosporin növeli az integrindependens adhéziót a szubsztráthoz. A moezin-TD késlelteti a mikrovillusok SDF-1-indukált megszűnését. A nagyobb moezinexpresszió gátolja a transzfektált sejtek visszakapcsolódását a szubsztráthoz. Vagyis a moezin-TD jobban gátolta a sejtek kapcsolódását a szubsztráthoz, de a vad típusú moeziné is gátolta kisebb mértékben. A moezin-TD-expresszió vagy a Cal-A-kezelés a sejtfelszínt ridegebbé teszi, és nagy blebek jöhetnek létre, vagyis a blebképződés és a foszfo-ERM fontos lehet a Cal-A-indukált sejtgömbölyödésben. Azonban a nagy koncentrációjú blebbisztatinnal való kezelés csökkenti a Cal-A-indukált blebképződést a sejtvisszahúzódás vagy -gömbölyödés gátlása nélkül.
Az ERM-fehérjék gátolják a sejtvándorlást. Belkina et al. 2009-ben pszeudofoszforilált (T558D), nem foszforilált (T558A) és vad típusú moezin GFP-fúziós változatait összehasonlítva kimutatták, hogy a T558D mutáns moezin gátolta leginkább a sejtvándorlást. Mivel a LOK foszforilálja az ERM-fehérjéket, ez alapján a LOK tudja így gátolni a sejtvándorlást. Mivel LOK-knockoutban az ERM-foszforiláció kisebb, jobban reagálnak a kemokinstimulációra kemotaxis és polarizáció esetén. Mivel a LOK-ot elsősorban vérképző sejtek expresszálják, Belkina et al. a limfociták ERM-foszforilációját vizsgálták. Western blottal kimutatták, hogy a cpERM a LOK-knockoutokban mintegy 4-szer kisebb volt a heterozigótákénál a nyirokcsomók, a lép és a csontvelő sejtjeiben, miközben a moezin- és ezrinszintek kevéssé tértek el.
Bőröregedés A moezin egy 2010-es kutatás szerint fontos a bőröregedés lassításában, ugyanis expressziójának csökkenése gyorsítja a humán bőrmikroerek endotél sejtjeinek (HDMEC) öregedését. Ezenkívül a moezin expressziójának csökkenése lassítja a sejtproliferációt is. Klatrinburkolt vezikulumok szállítása A moezin szabályozza a klatrinburkolt vezikulumok szállítását. Fluoreszcenciamikroszkópiás tanulmányok alapján a moezin-siRNS erősíti a klatrinburkolt vezikulumok laterális mozgását és abnormális csoportosulását, és az N-moezint túlexpresszáló sejtekben is összeállnak a klatrinburkolt vezikulumok. A teljes foszfatidilinozit-4,5-biszfoszfát-kötő doménnel rendelkező moezin áll csak a klatrinburkolt vezikulumokkal össze. Így a klatrinmediált internalizáció vagy a receptor-újrahasznosítás rendellenességeiben is érintett lehet a módosult funkciójú moezin. A vezikulumok szállításához a moezinnek F-aktinhoz kell kötődnie. uPAR-szabályzás A moezin és a merlin szabályozzák az urokinázreceptor-dependens endotélsejt-vándorlást, -adhéziót és angiogenezist. Feltehetően a moezinen keresztül aktiválja az uPAR az integrineket. A merlin ezeket gátolja, ugyanis expressziója csökkentése növeli a fibronektin- és vitronektinkötő integrinek szabályzása révén a sejtek vándorlását és adhézióját.
Ras-szabályzás A moezin részt vesz a SOS aktivitásának irányításában, mely fontos a normál Ras-funkcióban és bizonyos ráktípusokban a Ras-diszfunkció oka. Egyes receptortirozin-kinázok a Ras fehérjén keresztül vesznek részt különböző jelzőutakban, ezek mutációja okozhat rákot. Kloridcsatornák működése A -aktivált -csatorna anoktamin 1 (Ano1) az epitél folyadékszekrécióban, a bélmozgásokban, a simaizomtómusban és a fájdalomérzékelésben fontos. A moezinnel és az ezrinnel együtt a nyálmirigy epitél sejtjeiben kolokalizálódik, sejten belüli elhelyezkedésüket a moezin- és az Ano1-expresszió is befolyásolja. A moezin-siRNS módosítja az Ano1-áramot felszíni expressziójának változása nélkül. A két fehérje koexpressziója növeli a felszíni moezinmennyiséget. Endotél sejtek gátjának javítása A humán tüdő endotél sejtjeinek gátdiszfunkcióját számos betegségben gyulladási agonisták indukálják. Ezt a trombocita-eredetű szfingozin-1-foszfát (S1P) csökkenti az endotél gát erősítésével, ennek fontos lépése a Rac GTPáz-dependens kortikális aktinátrendeződés. Egy 2011-es tanulmányban vizsgálták az ERM család szerepét ennek modulálásában. A moezin kizárólagos csendesítése nem csökkentette az S1P-indukált Rac1-aktivációt és a PAK1 Rac1-effektor foszforilációját, szemben a radixinnal. L-szelektin leválasztása az anionos membránfelszínről