A huntingtin (Htt) a HTT gén, más néven IT15 (interesting transcript 15) által kódolt fehérje. A mutált HTT okozza a Huntington-kórt, és vizsgálták szerepét ebben és a hosszútávú memóriatárolásban is.

Változó szerkezetű, a gén polimorfizmusai eltérő számú glutamint okoz a fehérjében. Vad típusú (normál) formájában a polimorf lokusz 6–35 glutamint tartalmaz. Azonban az autoszomális domináns Huntington-kórban érintettekben több mint 36 ismétlődés van (a legnagyobb ismert ismétlődésszám 250 körül van). Gyakori neve e betegségből származik, korábban az IT15 rövidítést használták.

A huntingtin tömege nagyrészt a glutamin mennyiségétől függ, előrejelzett tömege mintegy 350 kDa. A normál huntingtin 3144 aminosavat tartalmaz. Pontos funkciója nem ismert, de a neuronokban fontos. Szerepe lehet a sejtkommunikációban, az anyagátvitelben, fehérjék és más szerkezetek kötésében és az apoptózis elleni védelemben. A huntingtin szükséges a születés előtti normál fejlődéshez. Számos szövet expresszálja, a legnagyobb mértékű expresszió az agyban található.

Génje A HTT gén 5’-vége többször ismétlődő CAG szekvenciát tartalmaz, ez kódolja a glutamint. Ez egy trinukleotid-ismétlődés. Általában 7 és 35 között van az ismétlődésszám.

A HTT gén a 4. kromoszóma p karjának 16.3 pozícióján található a . és a . bázispár közt Fehérje Funkció A Htt funkciója nem teljesen tisztázott, de fontos az axonális transzportban. A huntingtin szükséges a fejlődésben, hiánya egerekben halálos. Nincs szekvenciahomológiája más fehérjékkel, és emberben és rágcsálókban is az agy és a herék expresszálják. Növeli az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) transzkripcióját, de ennek mechanizmusa nem ismert. Immunohisztokémiai, elektronmikroszkópos és szubcelluláris frakcionálással végzett kísérletek alapján a huntingtin elsősorban a vezikulumokkal és mikrotubulusokkal áll kapcsolatban. Ezek alapján a mitokondriumok sejtvázhoz való rögzítését vagy transzportját teszi lehetővé. A Htt fontos a vezikulumok mozgásában, ugyanis a klatrinkötő HIP1 fehérjével kölcsönhatásba lépve mediálja az endocitózist. Ezenkívül az epitél polaritásban is fontos a RAB11A-val való kölcsönhatás révén.

Kölcsönhatások A huntingtin legalább 19 másik fehérjével közvetlenül kölcsönhat, ebből 6 transzkripciós, 4 transzport-, 3 sejtkommunikációs funkciójú, a HIP5, a HIP11, a HIP13, a HIP15, a HIP16 és a CGI-125 funkciója ismeretlen. Több mint 100 kölcsönható fehérje ismert, például a huntingtinasszociált protein 1 (HAP1) és a huntingtinnel kölcsönható fehérje 1 (HIP1), ezeket általában kéthibrides vizsgálattal találták, és immunprecipitációval erősítették meg.

FehérjePoli-Q-hossz-függőségMűködés α-adaptin C/HYPJIgenEndocitózis Akt/PKBNemKináz CBPIgenTranszkripciós koaktivátor acetiltranszferáz-funkcióval CA150NemTranszkripciós aktivátor CIP4Igencdc42-dependens jeltranszdukció CtBPIgenTranszkripciós faktor FIP2Nem ismertSejtmorfogenezis Grb2Nem ismertNövekedésifaktorreceptor-kötő fehérje HAP1IgenSejtanyagcsere HAP40 (F8A1, F8A2, F8A3)Nem ismertNem ismert HIP1IgenEndocitózis, proapoptotikus HIP14/HYP-HIgenAnyagcsere, endocitózis N-CoRIgenMagreceptor-korepresszor NF-κBNem ismertTranszkripciós faktor p53NemTranszkripciós faktor PACSIN1IgenEndocitózis, aktin sejtváz DLG4 (PSD-95)IgenPosztszinaptikus sűrűség RASA1 (RasGAP)Nem ismertRas-aktivátor SH3GL3IgenEndocitózis SIN3AIgenTranszkripciós represszor Sp1IgenTranszkripciós faktor Ezenkívül kölcsönhat az alábbi fehérjékkel: HIP2, MAP3K10, OPTN, PRPF40A, SETD2, TRIP10, ZDHHC17.

Mitokondriális diszfunkció A huntingtin az ATM oxidatív DNS-károsodásra válaszoló komplexének támasztóproteinje. A mutáns huntingtin (mHtt) a mitokondriális diszfunkcióban fontos, gátolja az elektrontranszportláncot, emeli a reaktív oxigénszármazékok szintjét és az oxidatív stresszt. A DNS-oxidáció segítése hozzájárulhat a Huntington-kór tüneteihez. Klinikai jelentősége

+A trinukleotid-ismétlődés és a fenotípus kapcsolata a CAG-ismétlődés-szám függvényébenIsmétlődésszámBesorolásBetegség állapota <26NormálNem érintett 26–35ÁtmenetiNem érintett 36–40Csökkent tünetek± érintett >40Teljes tünetekÉrintett A Huntington-kórt (HD) a huntingtin génjének mutációja okozza, ahol a többlet (35 feletti) CAG-ismétlődések instabil fehérjét eredményeznek. Ezek különösen hosszú N-terminális poliglutamint jelentenek. Így a HD trinukleotid-ismétlődéses betegség, más néven poliglutamin-betegség. A HD-ben található szekvencia a glutaminszekvencia trinukleotid-ismétlődéses bővülése a 18. aminosavtól. Egészséges emberekben ez 6–35 glutamint tartalmaz káros hatás nélkül. Azonban 36 vagy több glutamin hibás, mutáns Htt-t (mHtt) okoz. 36–39 glutamin közt csökkent hatása van a betegségnek.

A sejt enzimjei gyakran ezt a fehérjét töredékekre bontják. E töredékek neuronális intranukleáris inklúziókat (NII) alkotnak idegsejtekben, és más, normál fehérjéket is bevonhatnak magukba. Ezek jelenlétéről korábban úgy gondolták, hogy a Huntington-kór előrehaladásában működik közre. Később kimutatták, hogy a látható NII-k jelenléte növelte a neuronok élettartamát, és csökkentette a szomszédos neuronokban az mHtt-t. A különböző típusú aggregátumokat a mutáns fehérje alkotja, beleértve a korábbi tanulmányokban a láthatósághoz túl kicsiket is. A neuronhalál valószínűsége nehezen megjósolható. Valószínűleg több tényező is fontos, például a CAG-ismétlődések száma a HTT génben és a neuron kitettsége diffúz intracellularis mHtt-nek. A NII-k működhetnek túlélési mechanizmusként – és nem patogén mechanizmusként – a diffúz Htt mennyiségének csökkentésével. Ez különösen gyakori a mozgáskoordináló striatumban és a gondolkodást és érzelmet irányító frontális kéregben.

36–40 CAG ismétlődéssel rendelkezőkben kialakulhatnak a Huntington-kór jelei és tünetei, 40 ismétlődés felett pedig 50–60 éven belül kialakulnak. 60 feletti ismétlődés esetén a HD súlyos változata, a juvenilis HD alakul ki. Így a CAG ismétlődések száma befolyásolja a kort, melynél kialakul a kór. Nem diagnosztizáltak 36 alatti ismétlődésszámú esetet.

A módosult gén öröklődése során a CAG-ismétlődések száma változhat, általában növekszik, különösen az apától örökölve. 28–35 CAG ismétlődéssel rendelkező embereknél nem mutatták ki a kórt, de gyermekeiknél az ismétlődésszám növekedése esetén jelentkezhet a kór. Jegyzetek

Fordítás

Források

További információk

The Huntingtin Protein and Protein Aggregation at HOPES : Huntington's Outreach Project for Education at Stanford The HDA Huntington's Disease Association UK

GeneCard iHOP