A CCL17 a tímusz és antigénprezentáló sejtek, például dendritikus sejtek, makrofágok és monociták által termelt kemokin. Szerepe a rákban összetett. Vonzza a szabályzó T-sejteket, lehetővé téve bizonyos rákoknak az immunválasz elkerülését. Más rákok, például melanóma esetén azonban a CCL17-növekedés jobb előrejelzést jelent. A CCL17-et összefüggésbe hozták autoimmun betegségekkel és allergiával is. Besorolás A CCL17 (CC kemokinligandum 17) eredeti neve TARC (tímusz- és aktivációszabályzott kemokin) volt 1996-os első izolálásakor. Később a citokinek elnevezésének szabványosításakor CCL17-re nevezték át. Funkció A citokinek, mint a CCL17, segítik a sejtek egymással való kommunikációját, és stimulálják a sejtmozgást. A kemokinek fehérvérsejteket gyulladás vagy betegség helyére vonzó citokinek. A CCL17 és partnere, a CCL22 a T-helper sejtek kemotaxisát indukálják. Ezt a CCR4 kötésével érik el, mely kemokinreceptor a 2-es típusú helper T-sejteken, a kután limfocita bőrlokalizáló T-sejteken és a szabályzó T-sejteken. A CCR4-et expresszálják a felnőttkori T-sejtes leukémia/limfóma és a kután T-sejtes limfóma T-sejtjei, így ligandumai, különösen a CCL17 fontos célpontja új terápiáknak. A CCL17 egyike a testben nem, csak a tímuszban tárolt kevés kemokinnek – e kemokineket szükség esetén expresszálják a dendritikus sejtek, a makrofágok és a monociták. A CCL17-et átmenetileg expresszálja a tímusz a fitohemagglutinin-stimulált mononukleáris vérsejtekben. A CCL17 észlelhető más szövetekben, például vastag-, vékonybélben és tüdőben. A granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) növeli a CCL17-termelést monocitákban és makrofágokban. A dendritikus sejtek nagy mennyiségű CCL17-et állítanak elő IL-4 vagy TSLP hatására.
A CCL17 volt az első azonosított CC kemokin, mely T-sejtekre nagy affinitással hat. Kisebb affinitással hat a monocitákra. Nem hat a granulocitákra. Erős kemoattraktáns a T-helper és szabályzó T-sejtekre, mivel mindkettő expresszál CCR4-et. Rák Hodgkin-limfóma A CCL17-et erősen expresszálják a Hodgkin-limfóma tumorsejtjei. Az esetek több mint 90%-ában immunohisztokémiailag észlelhető, és erősen specifikus a B-sejt-eredetű rákokban. A CCL17 főleg a tumor-mikrokörnyezetben lévő nagy mennyiségű T-helper és szabályzó T-sejtért felel, mely a Hodgkin-limfómára jellemző. A szérum-CCL17-szintek a Hodgkin-limfómás betegekben közel 400-szor akkora, mint az egészséges kontrollcsoportban, és erős kapcsolatban van a tumor térfogatával, stádiumával és terápiára adott válaszával. Szintje a szimptómák megjelenése és a diagnózis előtt több évvel emelkedni kezd számos Hodgkin-limfómás betegben. Szilárd rákok Ez a kemokin nagyon fontos az emberi test válaszában a rákra. Míg néha lehetővé teszi a rák gyorsabb terjedését, gyakran a rák ellen működik. Egyes tumoralkotó rákok, például a mellrák CCL17-et termelnek, mely szabályzó T-sejteket vonz oda, erősítve a rák inváziós képességét. Azonban a CCL17 aktiválja a tumorba hatoló limfocitákat is. Sok rákban a több CCL17 jobb prognózist jelent a felépülés vagy a túlélés tekintetében. Inflammatio Sok citokinhez hasonlóan a CCL17 gyulladásos, így bár segíti a rák támadását, gyulladásos betegségeket, például allergiás bőrbetegséget okozhat. Emiatt sok kutatás szól a CCL17 gátlásáról. A CCL17 semlegesítése monoklonális antitestekkel csökkenti a gyulladásos arthritist és osteoarthritist. A topikus szteroidok hatékonyak a CCL17-szint normalizálásában.
Autoimmunitás A CCL17 segíti a leukocitákat, különösen az eozinofileket válaszuk bőrben lévő patogének felé irányításában. Ez gyakran a CCL17–CCR4 kölcsönhatással történik a 2-es típusú T-helper sejtekben, melyek ezután több interleukint választanak el. CCL17–eozinofil közvetlen kölcsönhatást megfigyeltek, de nem definiáltak. Azonban a túlexpresszált CCL17-et összefüggésbe hozták atópiás dermatitisszel (ekcéma) és sclerosis multiplexszel több más autoimmun betegség mellett. Az allergiás és az atópiás dermatitises gyermekek több CCL17-et expresszálnak az allergiától mentes gyermekeknél. A CCL17-szabályzás iránti kísérletek egyes esetekben sikeresek voltak. Ez gyakran a CCR4-gyel való interferenciát jelent monoklonális antitesttel, például mogamulizumabbal. Egy másik opció a CCR4-gyel való kismolekulás interakció, ez 2021-ig nem volt klinikailag sikeres. Atópiás dermatitis A 2-es típusú T-helper (Th2) sejtek az atópiás dermatitises léziókban több IL-4-et és -13-at expresszálnak az egészséges Th2 sejteknél. A dendritikus sejtek az IL-4-re és -13-ra CCL17-, CCL18- és CCL22-szekrécióval válaszolnak, különösen hibás gát esetén, például léziós bőrben. Mivel a CCL17 vonzza a Th2-t, ez Th2-aktiváció, IL-4- és -13-jelzés, CCL17-szekréció és további Th2-aktiváció ciklusát indítja el. Így az AD súlyossága összefügg a szérum és az interszticiális folyadék CCL17- és CCL22-koncentrációjával akut és krónikus AD esetén is. Mivel a Th2 sejtek mennyisége nagyobb terhesség alatt, a CCL17 növekedése a köldökzsinórvérben további Th2-sejteket vonzhat, ugyane visszacsatolást okozva. Ez összefügg az AD és más allergiás betegségek nagyobb gyakoriságával gyermekekben, különösen az első két évben.
Felnőtt betegekben más jelek, például az IL-22 összefüggnek az AD súlyosságával és lefolyásával, de nem ismertek e jelek és a CCL17 közti ok-okozati összefüggések. Más jelzőkomponenseket például a TSLP-t más léziós epidermális sejtek indukálnak, ezek közvetlenül erősítik a CCL17-termelést.
Klinikailag a CCL17 hasznos biomarker lehet az AD súlyosságának és a kezelés hatékonyságának megállapítására. Korábban gyakran vizuális, kvalitatív elemzést használtak a lézió előrehaladásának vizsgálatára, de a CCL17 használata az AD meghatározására lehetővé tesz pontosabb és precízebb vizsgálatokat a kezelés során. Ezzel együtt az AD javasolt kezelései közé tartozik a CCL17 topikus szabályzása. Különösen a gyermekkori AD esetén, ahol a krónikus AD és súlyos ételallergiák közti összefüggés ismert, a korai kvantifikáció és kezelés különösen fontos. E kezelés lehet kismolekulás CCL17–CCR4-kötés-gátlás, mely gátolja a Th2-sejtek aktiválását és a léziók kialakulását.
Sclerosis multiplex és EAE A sclerosis multiplex (SM) és az állatmodell EAE) részben a CCL17 agy-gerincvelői folyadékban való expressziójának és szabályzásának változásával jellemezhető autoimmun betegségek. Bizonyos SNP-k a CCL17 és CCL22 génekben növelhetik az SM kockázatát.
Míg a Th2-sejtek fontos elemei az AD-nek, mivel a CCL17–CCR4 kölcsönhatásban a bőrre lokalizálódnak, a memória-Th17-sejtek sok CCR4-et expresszálnak a humán és egér-SM-ben, így valószínű jelöltek tanulmányozásra és terápiára.
Az SM-kezelések, például a natalizumab vagy a metilprednizolon csökkenti a teljes kemokinszintet, beleértve vagy a CCL17-et, vagy a termelését indukáló faktorokat más lehetséges elsődleges funkciók mellett. Azonban a kép a CCR4-erősítéssel és -gyengítéssel kapcsolatos ismeretek alapján bonyolultabb, melyek a CCL17-lokalizációs útvonalakkal ellentétesnek tűnt. A CCL17-hiányos egerek kísérleti vizsgálata így az EAE-nél vizsgált CCR4-szabályzás mérésétől eltérő információt adott. Más betegségek Több más betegség is összefügg a magas CCL17-tel vagy a CCL17-et használja Th2-sejtek lokalizációjára. A CCL17 lehet gyulladási ágens vagy tünet, és expressziójának zavarása vagy manipulálása terápiás cél lehet. Továbbá lehet betegség markere is.
gyógyszerreakció eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) pemphigoidum bullosum (BP) Senilis erythroderma eozinofil follikulitisz krónikus spontán urticaria makulopapuláris exanthema Stevens–Johnson-szindróma/toxikus epidermális nekrolízis (nem) epizodikus angioödéma eozinofíliával allergiás asztma allergiás rhinitis/krónikus rhinosinusitis orrpolippal eozinofil granulomatosis polyangiitisszel (Churg–Strauss-szindróma) akut és krónikus eozinofil pneumonia Mycosis fungoides (MF) Sézary-szindróma Limfocitás hipereozinofil szindróma Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) Neuromyelitis optica (NMO) (Devic's disease)
Kromoszomális elhelyezkedés A humán CCL17-gén a 16. kromoszómán található más kemokinekkel, például a CCL22-vel és a fraktalkinnal együtt.
Jegyzetek
Fordítás
Források
További információk