A Diablo-homológ (DIABLO) mitokondriális fehérje, melyet emberben a 12. kromoszómán lévő DIABLO gén kódol. Neve a direct IAP-binding protein with low pI rövidítése. További neve második mitokondriális eredetű kaszpázaktivátor (second mitochondria-derived activator of caspases), ennek rövidítése SMAC. E fehérje az apoptózisinhibitorokhoz (IAP) köt, felszabadítva a kaszpázokat, lehetővé téve az apoptózist. Proapoptotikus funkciója miatt tumorok széles spektrumában érintett, és kis SMAC-mimetikumokat fejlesztettek a jelenlegi rákkezelések kiegészítésére. Szerkezet Fehérje A gén 130 Å hosszú, íves homodimer fehérjét kódol. A teljes fehérje hossza 239 aminosav, ebből 55 alkotja N-terminális mitokondriális célzószakaszát. Azonban miután a teljes fehérje a mitokondriumba kerül, e szakaszt enzimek eltávolítják, létrehozva a 184 aminosavas érett fehérjét. Ez egy N-terminális Ala-Val-Pro-Ile (AVPI) szakaszt fed fel, mely az IAP-kötő domén magja, és az XIAP inhibíciójában alapvető. Pontosabban a tetrapeptid az XIAP BIR3 doménjéhez köt stabil SMAC–XIAP komplexet alkotva. A homodimer szerkezet megkönnyíti továbbá a SMAC–XIAP kötést a BIR2 doménen keresztül is, bár az nem alakul ki a fehérje a külső mitokondriális membrán permeabilizációja miatti sejtplazmába kerüléséig. Így a mutáns SMAC-monomerek továbbra is tudnak kötni a BIR3-hoz BIR2-kötés nélkül, gátolva a fehérje inhibíciós hatását. Azonban az AVPI szakasz mutációi funkcióvesztést okoznak, bár a SMAC képes lehet IAP-kötéstől független funkciókra, például a XIAP-ubikvitináció indukálására. Gén Több alternatív splicinggal kialakuló, különböző izoformákat kódoló mRNS-változata ismert, de egyes mRNS-ek és előrejelzett nyitott leolvasási kereteik érvényessége nem ismert egyértelműen. 2 ismert izoformában nincs se MTS, se IAP-kötő domén, ami eltérő sejtbeli lokalizációra és funkcióra utalhat. Funkció A SMAC mitokondriális fehérje, mely az apoptózis citokróm c- és TNF-receptor-dependens aktiválását segíti elő az IAP – az apopotózist negatívan szabályzó fehérjecsoport – hatásának gátlásával. A SMAC általában a mitokondriális membránközi térben lévő fehérje, de apoptóziskor a citoszolba lép. Az apoptózis belső útján át a BCL-2-fehérjék, például a BCL-2-homológ-antagonista killer (BAK) és a BAX ioncsatorna-pórust alakítanak ki a külső mitokondriális membránban, annak permeabilizációját és a citokróm c és a SMAC kibocsátását okozva. Míg a citokróm c az APAF1-et és a kaszpáz 9-et aktiválja közvetlenül, a SMAC az IAP-ket, például XIAP-t és CIAP-t aktiválja azok kaszpázkötő aktivitását gátolva és az apoptózisban alapvető kaszpázokat aktiválva. A SMAC számos sejttípusban jelen van, és számos biológiai folyamatban, köztük az apoptózisban is részt vesz. A SMAC nem apoptotikus funkciói ismeretlenek. Klinikai jelentőség A SMAC a rákban fontos gén, nagyobb expressziója a tumorsejtek nagyobb apoptotikus hajlamát okozza. Előfordulása ismert többek közt laphámsejtes fej-nyaki rákban, májrákban, Hodgkin-limfómában, emlőrákban, glioblasztómában, pajzsmirigyrákban, veserákban, csírasejtes heretumorokban, vastagbélrákban, tüdőrákban, húgyhólyagrákban, endometrioid endometriális rákban és egyéb szarkómákban. Azonban a SMAC és a leukémia és a hematológiai betegségek pontos kapcsolata vitatott. A SMAC-mimetikum-monoterápia jobb citotoxikus hatást mutat a leukémia-sejtvonalakon a más ráktípusok esetén gyakran hatékonyabb kombinált terápiánál.
A SMAC szerkezetének kísérleti megismerése után kis SMAC-mimetikumokat fejlesztettek, melyek az IAP-kötő domén AVPI tetrapeptidjének hatását utánozzák, amely az IAP-k, például a XIAP, a cIAP1 és cIAP2 BIR3 doménjéhez kötve apoptózist és alkalmanként nekroptózist indukálnak. Néhány, a 2010-es–2020-as években fejlesztett mimetikum klinikai kísérletek alatt áll, például a Bal által fejlesztett SM–406 és a Genentech 2 mimetikuma. Ezeket tumorsejtek közvetlen célbavételére tervezik gyulladással kapcsolatos fehérjéken, például a szilárd tumorok által termelt IL–1β-n keresztül. Preklinikai tanulmányok szerint a SMAC-mimetikumok kemoterápiával, halálreceptor-ligandumokkal és -agonistákkal és kis molekulás célzott gyógyszerekkel együttes alkalmazása a tumorsejtek e kezelésekre való érzékenységét növeli. A tumoreltávolítás sikerének javítása mellett ez lehetővé tesz kisebb dózisokat, így csökkentve a mellékhatásokat a hatékonyság megtartása mellett. Mindazonáltal a mellékhatások, például a normál szövetbeli megnövekedett citokin- és kemokinszint lehetősége fennmarad sejtkörnyezettől függően.
A rák mellett a DIABLO mutációi a fiatal felnőttkori 64-es típusú nem szindrómás siketséggel is összefüggnek.
Kölcsönhatások A Diablo-homológ az alábbi fehérjékkel kölcsönhat: cIAP1, cIAP2, BIRC5, LTBR, XIAP.
Jegyzetek
Fordítás
További információk
Kategória:Onkológia