Carriera St. Louis/Los Angeles Rams Dopo avere giocato al college a football all'Università statale dell'Oregon dove stabilì i record della Pac-12 Conference per yard passate in una stagione e in carriera, Mannion fu scelto nel corso del terzo giro (89º assoluto) del Draft NFL 2015 dai St. Louis Rams. Debuttò come professionista subentrando nella gara del dodicesimo turno contro i Cincinnati Bengals, completando sei passaggi su sette tentativi per 31 yard. Quella fu l'unica presenza della sua stagione da rookie.
Nell'ultimo turno della stagione 2017, con i Rams già sicuri del titolo di division, Mannion fu schierato come partente al posto del quarterback titolare Jared Goff per la prima volta in carriera. Nella sconfitta contro i San Francisco 49ers completò 20 passaggi su 34 tentativi per 169 yard e perse un fumble.
Minnesota Vikings (1° periodo) Il 7 aprile 2019 Mannion firmò con i Minnesota Vikings. Con la squadra già sicura di un posto nei playoff nell'ultimo della stagione partì come titolare al posto di Kirk Cousins nella sconfitta contro i Chicago Bears in cui subì due intercetti.
Seattle Seahawks (1° periodo) Il 31 luglio 2021 Mannion firmò con i Seattle Seahawks, venendo però svincolato il 1º settembre 2021.
Minnesota Vikings (2° periodo) Il 2 settembre 2021 Mannion firmò per la squadra di allenamento dei Vikings. Il 21 settembre Mannion fu promosso nel roster attivo e poi nominato titolare per la gara del diciassettesimo turno contro i Green Bay Packers quando Kirk Cousins fu fermato perché trovato positivo al COVID-19. Nella gara Mannion lanciò il suo primo touchdown in carriera con un passaggio di 21 yard a K.J. Osborn.
Il 22 marzo 2022 Mannion rifirmò con i Vikings.
Il 30 agosto 2022 Mannion non rientrò nel roster attivo iniziale dei Vikings e fu svincolato.
Seattle Seahawks (2° periodo) Il 1º settembre 2022 Mannion firmò con la squadra di allenamento dei Seahawks. Mannion passò l'intera stagione 2022 nella squadra di allenamento, venendo quindi svincolato al termine dell'annata, il 14 gennaio 2023.
Minnesota Vikings (3° periodo) L'11 ottobre 2023 Mannion firmò con la squadra di allenamento dei Vikings. Fu svincolato il 28 novembre 2023.
Seattle Seahawks (3° periodo) L'8 dicembre 2023 Mannion firmò con la squadra di allenamento dei Seahawks. Il suo contratto terminò al termine della stagione, il 7 gennaio 2024.
Ritiro e inizio carriera da allenatore Il 3 febbraio 2024 Mannion annunciò il suo ritiro dal football professionistico e l'inizio della sua carriera da allenatore, aggregandosi come assistente dell'attacco dei Green Bay Packers.
Palmarès Franchigia National Football Conference Championship: 1 Los Angeles Rams: 2018
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