La sclerodermia è una malattia cronica di tipo autoimmune (il sistema immunitario del malato attacca i suoi stessi tessuti). In greco antico sclerodermia significa letteralmente "pelle dura".
A causa di un'abnorme attività di fibrosi, combinata a un malfunzionamento del microcircolo periferico, la sclerodermia causa appunto l'ispessimento della pelle.
Nei casi più gravi lo stesso meccanismo si estende ai tessuti di organi interni quali polmoni, apparato digerente e - meno frequentemente - cuore e reni. In questo caso si parla di sclerosi sistemica progressiva (Systemic Sclerosis, SSc).
È classificata fra le connettiviti; gli specialisti di riferimento sono il reumatologo e l'immunologo. La malattia fu descritta per la prima volta nel 1753 da Carlo Curzio, medico dell'Ospedale degli Incurabili di Napoli.
Forme cliniche Vi sono due principali tipi di sclerodermia, a loro volta differenziati in diverse tipologie: sclerodermia localizzata morfea (placche singole o multiple di indurimento cutaneo) lineare (lesioni simili a cicatrici lineari, en coup de sabre, sul volto o sugli arti) sclerodermia sistemica (detta anche Sclerosi sistemica) limitata (Limited cutaneous systemic sclerosis o lcSSc: ispessimento della cute delle estremità, fenomeno di Raynaud, positività ad anticorpi specifici e alterazioni dei capillari periungueali); era precedentemente indicata con l'acronimo C.R.E.S.T. (Calcinosi, fenomeno di Raynaud, alterazioni della motilità Esofagea, Sclerodattilia, Teleangectasie) diffusa (Diffuse cutaneous systemic sclerosis o dcSSc: l'ispessimento della cute coinvolge simmetricamente estremità, volto e tronco e si può diffondere rapidamente anche agli organi interni) sclerodermia sine scleroderma (sono coinvolti gli organi interni, senza evidenza di interessamento cutaneo) sindromi overlap (sovrapposizione a sintomi tipici di altre connettiviti come la polimiosite, la dermatomiosite o il lupus eritematoso sistemico)
Epidemiologia
In Italia la sclerodermia colpisce circa individui; ogni anno si registrano circa 300 nuove diagnosi. Ciò la rende una malattia rara - al gennaio 2012, in effetti, viene considerata ufficialmente come tale solo in Piemonte e in Toscana - ma non rarissima.
Il picco massimo di incidenza si registra tra la terza e la quinta decade di vita. Le donne sono colpite più degli uomini con un rapporto di circa 3:1 e questa differenza si accentua con l'età fertile, in cui l'incidenza nel sesso femminile rispetto al sesso maschile raggiunge un rapporto superiore o uguale a 8:1.
Negli USA si è registrata un'incidenza (nuovi casi annui) di 20 per ogni milione di abitante, con una sensibile crescita nei decenni centrali del XX secolo dovuta probabilmente al perfezionamento dei metodi diagnostici. La prevalenza è di circa casi.
Tra le connettiviti sistemiche è la terza patologia in ordine di frequenza dopo la sindrome di Sjögren e il lupus eritematoso sistemico (quarta se si considera come connettivite anche l'artrite reumatoide).
In alcuni casi i pazienti affetti da sclerodermia possono sviluppare altre malattie autoimmuni: le più frequenti, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, tiroidite di Hashimoto e cirrosi biliare primitiva. A volte è invece la sclerodermia ad aggiungersi a una patologia autoimmune.
La sclerodermia non è una malattia ereditaria: la maggior parte degli sclerodermici non ha alcun parente affetto da sclerodermia, ma è possibile trovare tra i familiari un individuo affetto da altre malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide. Esiste comunque una predisposizione individuale a sviluppare la malattia, che dipende dal substrato genetico.
Sintomi e segni Nella maggioranza dei casi il sintomo d'esordio è il fenomeno di Raynaud (dita che cambiano colore in presenza di sbalzi di temperatura o emozioni).
Il Raynaud della sclerodermia è detto "fenomeno di Raynaud secondario", proprio perché non è di natura benigna e rivela una patologia sottostante. Il Raynaud primario è invece molto diffuso nella popolazione generale (fino al 3-5%), soprattutto nelle giovani donne. La comparsa del fenomeno di Raynaud può precedere di mesi o anni, con un intervallo di tempo più lungo nella sindrome CREST (acronimo di Calcinosi, Raynaud, Esofagopatia, Sclerodattilia e Teleangectasie), le altre manifestazioni della malattia. La tecnica diagnostica per individuare un possibile Raynaud secondario è la capillaroscopia dei capillari intorno all'unghia, oggi molto utilizzata per le sue caratteristiche di esame non invasivo, indolore e facilmente ripetibile.
In una minoranza di casi i sintomi iniziali sono di tipo articolare: artrite - tipicamente senza reperto di sinovite, ma con frequente evidenza di calcificazioni ossee - o semplice artralgia.http://www.hopkinsscleroderma.org/scleroderma/ Altri sintomi precoci della malattia, benché totalmente aspecifici, possono essere: reflusso gastroesofageo; sensazione di formicolio o intorpidimento agli arti, soprattutto notturna (sindrome del tunnel carpale); prurito generalizzato. Si può manifestare neuropatia periferica.
LAmerican College of Rheumatology (ACR) e lEuropean League Against Rheumatism (EULAR) hanno aggiornato nel 2013 i criteri per porre diagnosi di sclerodermia.ACR Eular Classification Criteria for Scleroderma 2013 http://www.rheumtutor.com/2013-acreular-classification-criteria-for-scleroderma/ L'esame clinico e l'anamnesi devono portare ad un punteggio pari o superiore a 9 osservando i seguenti parametri:
ispessimento della pelle delle dita su entrambe le mani, che si estende dall'articolazione prossimale alla metacarpofalangea = 9 punti (criterio sufficiente) ispessimento della pelle sulle sole dita (massimo 4 punti) dita gonfie (puffy fingers) = 2 punti"In addition to well-characterised predictive factors, PuFi is an important sign raising suspicion for underlying very early SSc in patients with RP" Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2087-93. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203716. Epub 2013 Aug 12. sclerodattilia = 4 punti lesioni ai polpastrelli (massimo 3 punti) ulcere digitali = 2 punti cicatrici puntiformi (pitting scars) = 3 punti teleangectasie = 2 punti anormalità dei capillari intorno all'unghia (pollice escluso) = 2 punti ipertensione polmonare e/o interstiziopatia polmonare = 2 punti fenomeno di Raynaud = 3 punti reperto di autoanticorpi specifici: Anticentromero (ACA), Anti-Topoisomerasi I (Anti-Scl70), Anti-RNA Polimerasi III = 3 punti.
Questi criteri hanno sostituito quelli del 1980, giudicati inadeguati perché non coglievano gli aspetti clinici più sottili e ignoravano gli esami del sangue. Essi includevano comunque un sintomo ancora oggi ricercato dai reumatologi, cioè la perdita di tessuto adiposo nei polpastrelli.http://www.rheumtutor.com/1980-scleroderma-classification-criteria/ Quest'ultimo è infatti un possibile segno di ischemia digitale, così come altri mutamenti di aspetto osservabili alle estremità delle mani: distrofia ungueale - unghie rigate o pitting, da non confondersi con le simili manifestazioni dell'artrite psoriasica - lacerazioni o sovracrescita delle cuticole, eritema periungueale.
È oggi allo studio un protocollo diagnostico per la fase precoce o preclinica della malattia (very early SSc), che consenta di istituire una terapia efficace prima che si verifichino danni cutanei o viscerali difficilmente reversibili. I tre sintomi al centro dell'attenzione per una diagnosi precoce dovrebbero essere: fenomeno di Raynaud anticorpi specifici anomalie alla capillaroscopia I risultati del nuovo protocollo sono attesi per il 2015.
Diagnosi Gli esami più utilizzati nell'iter diagnostico risultano essere i test ANA/ENA per la ricerca di autoanticorpi e la capillaroscopia. I test di laboratorio in grado di diagnosticare la sclerodermia sono: gli anticorpi anti-topoisomerasi come anti-Scl70 (che causano una forma sistemica diffusa) anticorpi anti-centromero (che causano una forma sistemica limitata e la sindrome CREST). Altri autoanticorpi possono essere osservati come anti-U3 o anti-RNA polimerasi. In una seconda fase o in follow up il medico può prescrivere esami utili a monitorare la funzionalità esofagea (manometria esofagea), cardiaca (ecocardiogramma), polmonare (TAC ad alta risoluzione).
Da un punto di vista genetico è stata osservata una blanda correlazione con gli alleli HLA-DRB1*01 e HLA-DRB1*11. La presenza degli alleli HLA-B*57 e HLA-Cw*14 avrebbe invece una funzione protettiva. La tipizzazione genetica è comunque meno utile rispetto all'iter diagnostico di altre malattie reumatiche come la spondilite anchilosante o la sindrome di Behçet.
Alcuni autori hanno recentemente osservato un significativo aumento dei livelli plasmatici di D-dimero nei pazienti affetti da sclerosi sistemica. Ciò sarebbe da ricondurre ai disordini vascolari caratteristici della malattia.
In diagnosi differenziale vanno considerate poche altre condizioni:
dermatomiosite fascite eosinofila, che generalmente non coinvolge le dita cheiroartropatia diabetica sindrome del Graft versus Host (solo nei trapiantati) distrofia simpatica riflessa lichen mixedematoso
Cause Le cause della sclerodermia restano per ora sconosciute. Non è una malattia infettiva anche se si ipotizza che possano essere alcuni virus (CMV) a scatenare la risposta immunitaria verso i tessuti dell'ospite (mimetismo molecolare) o parvovirus B19.
Uno studio italiano pubblicato su Science Signaling nel 2014 ha ipotizzato che la sclerodermia potesse essere correlata alla mancanza dell'inibitore molecolare "Wif-1" nei fibroblasti. Lo studio ha dimostrato inoltre come nei pazienti sclerodermici l'aumento della produzione di radicali liberi sia generato dal legame fra una struttura superficiale dei fibroblasti (recettore del PDGF) e un anticorpo normalmente assente nei soggetti sani, ma presente in oltre il 90% dei pazienti sclerodermici.
La maggiore frequenza tra la popolazione femminile (come anche nel caso del lupus sistemico) sembra da ricondursi ai provati effetti degli estrogeni sulle risposte immunitarie anomale studiate in laboratorio. In particolare l'asse estradiolo-prolattina sembra quello più chiamato in causa nello scatenare la risposta autoimmune.
Alcune sostanze chimiche, infine, possono dare una fibrosi simile a quella presente in un paziente sclerodermico (lavoratori delle miniere di carbone esposti a polveri di silicio, e lavoratori in contatto con cloruro di vinile, resine epossidiche, idrocarburi aromatici).
Patogenesi La sclerodermia è caratterizzata da:
alterazioni vascolari del microcircolo dovute ad anomalie dell'endotelio; alterazioni tipo fibrosante e sclerotizzante di cute, polmoni, cuore e tratto gastrointestinale; presenza in più del 90% dei pazienti di autoanticorpi.
I tre tipi cellulari coinvolti dalla malattia sono: fibroblasto (fibrosi cutanea e viscerale); cellula endoteliale (anomalie vascolari a livello delle piccole arterie); linfociti T e linfociti B (alterazioni dell'immunità cellulare e umorale).
In particolare si ha un aumento della deposizione delle fibre di collagene. Non aumenta il numero dei fibroblasti, ma aumenta la loro attività: secernono macromolecole e collagene che si ammassano tra loro. Il risultato è un ispessimento cutaneo e un'adesione ai piani più profondi (infatti non è possibile distinguere gli strati del derma). Inoltre c'è l'assenza del normale film idrolipidico, e scomparsa degli annessi cutanei.
I fibroblasti dei pazienti colpiti, inoltre, sono più resistenti all'apoptosi. Questa loro resistenza all'apoptosi dipende da: IL-4, che è prodotta dai linfociti Th2 e che inibisce INF-gamma, che a sua volta inibisce i fibroblasti. Nei pazienti con sclerodermia i livelli di IL-4 si correlano positivamente con l'entità della fibrosi;