Il territorio sul quale sorge la cittadina di Mandello del Lario è stato formato, nel corso dei millenni, dal torrente Meria (Neria per il geologo lecchese Antonio Stoppani) le acque del quale, scendendo dal gruppo delle Grigne, hanno portato a valle ingenti quantità di detriti, che, sempre più protendendosi verso il lago, hanno formato il cono di deiezione sul quale è sorto l'abitato. Le frazioni collinose poggiano invece su strati morenici qui formati dal Ghiacciaio Abduano, la cui altezza, sull'attuale livello del lago () era di . Di ciò fanno testo i massi erratici o "trovanti" sparsi lungo le propaggini della Grigna e in particolare sul versante nord dello Zucco di Sileggio, sopra Somana. Dell'età Eneolitica è il ritrovamento di scheletri, ceramiche e oggetti litici nella "grotta del Maiale" siglata Lo- Co- 2373 nel territorio del Comune.
Nell'età del Ferro (VII secolo a.C.) il territorio mandellese viene occupato dalla prima invasione celtica. Mandello del Lario era, dunque, un insediamento di Galli, i cui resti sono stati ritrovati (soprattutto tombe, coppe e fibule, conservate ed esposte al museo nazionale di Zurigo) nel periodo 1840-45, in prossimità dell'ex setificio Keller, dall'omonimo paleontologo svizzero Ferdinando Keller. Altri sepolcri, realizzati con le pietre locali, sono venuti alla luce nella frazione di Gorlo (verso Somana) e in altre zone del paese. Si pensa che sullo sperone roccioso attualmente occupato dal santuario di Santa Maria esistesse un castelliere, villaggio preistorico fortificato costruito in luogo elevato, dal quale era possibile controllare tutte le vie di accesso: dal lago ai passi prealpini della Grigna.
Età della romanizzazione (222 a.C. - 49 a.C.) Poi, dopo la sconfitta a Casteggio (222 a.C.), vicino a Pavia, venne la colonizzazione dei Romani, guidati dal condottiero Marco Claudio Marcello, console dal 195 a.C.: questa ipotesi deriva dal fatto che l'urbanistica di Mandello Basso (zona a lago vicino alla chiesa di San Lorenzo) ha una disposizione tipicamente romana, ovvero un rigido schema rettangolare simile a quello di un accampamento romano. Mandello fu annoverata come "pagum", cioè area rurale, senza la presenza di "vici" (villaggi). In seguito, Roma stabilì nel "pagum Mandelli" – che deriva il nome da Mandela o Mandella, famiglia di origine romana della tribù Eufentina – un presidio militare, a sicurezza e difesa della colonia romana ivi vivente. Nel 49 a.C. le popolazioni locali della Transpadana ottennero la concessione, su istanza di Cesare, della piena cittadinanza romana.
Primi secoli d.C. Le prime menzioni scritte che riguardano Mandello risalgono all'epoca dei Longobardi, dai quali fu classificata "corte regia", ossia terra di proprietà reale. Nel 603 il papa Gregorio I, probabilmente in seguito a una contesa con il re longobardo Agilulfo, cedette al conte di Angera tutte le corti regie del comitato di Milano fra le quali figurava anche Mandello. Del 769 è la prima citazione di Mandello nella topografia nazionale. Negli anni 770-772 venne fontato il Monastero di San Pietro da parte del re longobardo Desiderio, sorta su una preesistente cella del monastero pavese di San Pietro in Ciel d'Oro. Nell'833 il vescovo Leone si accordò con l'arcivescovo di Milano Angilberto II per la concessione al monastero di San Vincenzo in Prato di Milano del Monastero di San Pietro, oggi chiesa di San Lorenzo (in Abbadia Lariana).
Sono presenti tre torri: la prima in zona lago vicino alla chiesa chiamata "Torre pretoria", un torrione quadrato molto basso, a cui sono state tolte le merlature, attualmente adibito ad abitazione privata; la seconda, detta "Torre dei Lanfranconi", nella frazione montana di Rongio; infine, la terza nel nucleo abitato di Maggiana (oggi nota come Torre del Barbarossa), famosa poiché al suo interno si dice sia stata rinvenuta una lapide che testimonierebbe il passaggio, nell'anno 1158, dell'Imperatore di Germania Federico I di Hohenstaufen detto "il Barbarossa", il quale vi avrebbe pernottato e l'avrebbe utilizzata per osservare le battaglie navali, sul prospiciente ramo lecchese del Lago di Como, fra i Milanesi (alleati della Lega Lombarda) e i Comaschi (alleati del Barbarossa assieme a Mandello). A esse, si aggiungono le due torri presenti nei comuni limitrofi di Abbadia Lariana (detta "la Torraccia" ancora visibile ai bordi della S.S. 36, uscita Abbadia) e Lierna (detto "il Castello").
Nel periodo feudale, il borgo di Mandello divenne un contado rurale dell'alto Milanese, feudo comitale e residenza del conte o capitàneo della terra. I conti di Mandello trassero il cognome di famiglia dal nome del borgo: i Di Mandello (o Mandelli) è un casato antichissimo, di primaria nobiltà lombarda. Il castello feudale di Mandello era costituito dal fabbricato dalle mura quasi ciclopiche che s'elevava a guisa di baluardo sull'ampio promontorio nel punto più proteso nel lago. Il popolo lo chiamò la torre, ma la sua forma rettangolare, la sua ampiezza, l'uso al quale era adibito di residenza del feudatario e della guarnigione, lo facevano uno dei più fortificati castelli della Lombardia e il nome di torre gli si addiceva soltanto per la eccessiva altezza delle mura. Queste, dello spessore di qualche metro, erano da ogni parte solcate da numerose feritoie, bifore, trifore come ancora oggi è dato osservare nella torre campanaria della chiesa plebana di San Lorenzo. In alto, nella facciata verso il lago, la torre era munita di due aperture rettangolari a guisa di finestroni, dominanti tutto il lago da Lecco a Bellagio, mentre la sommità involtata e pianeggiante, permetteva l'accesso e l'osservazione anche dalla parte del territorio.
1200-1300 Della casata dei -da Mandello- sono diversi i discendenti che occuparono svariati incarichi di prestigio in molte località italiane; fra questi Rubaconte da Mandello è podestà di Bergamo nel 1229. Nota la sua azione di vivo interesse per lo sviluppo delle miniere nelle valli Bergamasche. Nel 1237 è podestà di Firenze. Dante Alighieri lo ricorda nella Divina Commedia -Purgatorio- Canto XII- 34ª terzina- :" La ben guidata sopra Rubaconte": cioè il ponte che egli aveva fatto costruire sopra l'Arno. La storia delle pievi locali risentì degli episodi storici che caratterizzarono la città di Como e i paesi del Lario, in particolare delle lotte che contrapposero fra di loro Como e Milano. A tal proposito Mandello si alleò dapprima coi milanesi, quindi coi comaschi, e fu in seguito a tali lotte che la pieve passò, non si sa se parzialmente o totalmente, sotto la giurisdizione della diocesi di Milano in un arco di tempo che va dal 1196 al 1300 circa. In un documento risalente al 1285 l'arciprete di Mandello "Mediolanensis diocesis" compare in veste di delegato apostolico. Del 1288 è il capitolo della chiesa pievana di San Lorenzo passato entro il 1342 sotto il controllo del vescovo di Como. Nello stesso anno, 1288, si pensa già esistesse la chiesetta di San Giorgio le cui origini risalgono probabilmente al 1000. Chiesa decorata poi nel 1400 da pitture murali di particolare significato che ancora offrono motivo d'ammirazione e di studio.
1300-1400 Nel 1311 Mandello fu invasa dalle truppe di Cressone Crivelli, a cui l'imperatore Enrico VII concesse in feudo Lecco e le zone limitrofe. Nel 1336 Lecco e Mandello passarono sotto il governo di Azzone Visconti. Sotto il suo dominio la vita pubblica conobbe un periodo di ordine e buona amministrazione. L'Azzone fece costruire a Lecco il ponte sull'Adda, il più importante simbolo commerciale e strategico del Ducato milanese. Nel 1342 Mandello dipendeva in modo stabile dalla diocesi di Como. Il 13 febbraio 1398 vengono promulgati ufficialmente gli statuti per il borgo e la sua popolazione; il primo podestà è Giovanni De Bombelli, eletto.
1400-1500 Nel XV secolo fra' Bernardo da Mandello (morto il 2 ottobre 1493), noto predicatore dei Frati Minimi, probabilmente appartenuto alla famiglia Mandelli, vissuto a La Verna, muore in concetto di beatitudine. Nello stesso periodo con il marmo nero di Olcio (frazione di Mandello), l'architetto Lorenzo Spazzi, già impegnato nella erezione del Duomo, erige quattro giganteschi pilastri nella Cattedrale di Como. Nel 1429 il duca di Milano Filippo Maria Visconti (1402-1447) concede alla terra di Mandello alcuni privilegi che vengono confermati e accresciuti da Francesco Sforza nell'anno 1450. Nel 1449 Bartolomeo Colleoni, condottiero delle truppe veneziane, occupa "Mandello, Bellano ed altre Castella della riviera di levante". Nel periodo 1469-70 Mandello viene data in feudo a Tomaso Tebaldi da Bologna. I mandellesi con la Valsassina contrastano la cessione feudale. Nel gennaio dello stesso anno il Colleoni si inoltra nella Valsassina: "a marce forzate raggiunge la riva orientale del lago di Como gettandosi sulle terre di Bellano, Mandello ed alcune altre". È in questo frangente che il borgo viene ulteriormente fortificato ed è concluso l'ampliamento di un vallo a cui, già nel 1444, risultano essere addossati due lati della casa dei disciplini di Santa Marta (attualmente compresa nel complesso della plebana di San Lorenzo). Nel 1480 Mandello assieme a Bellano e Varenna, viene dato in feudo a Pietro II Dal Verme, conte di Bobbio, Voghera, Castel San Giovanni e tutta la val Tidone, Pieve di Incino e Valsassina, che muore avvelenato dalla moglie nel 1485, e il feudo di Mandello viene assegnato, non senza contrasti dei cittadini interessati, a Chiara Sforza, figlia di Galeazzo Maria Sforza, vedova Dal Verme. Fra il 1488 fino oltre il 1500, Penci Cristoforo (De Pentis), nativo di Mandello, è notissimo stampatore in Venezia, e pubblica un'aggiornata edizione del "Nuovo Testamento" con gli stemmi di Savoia e di Francia affiancati a quelli del ducato milanese. Nel 1494 Massimiliano d'Asburgo conferma il feudo di Mandello a Chiara Sforza, che sposerà Paolo Fregoso. Nel 1495 Ludovico Maria Sforza detto "il Moro", reggente il ducato milanese, annette al ducato il feudo di Mandello e lo infeuda a Gaspare di San Severino, con altre terre. Negli ultimi anni del Quattrocento le parrocchie di San Lorenzo in Mandello e di Sant'Abbondio in Olcio si arricchiscono di preziosissimi calici e croci processionali. Di questo periodo è lo scritto del comasco Paolo Giovio, vescovo di Nocera, nel quale è detto, nella scrittura latina del periodo alto medievale: "Mandellum oppidum positura, coelo, campis, ubertate nullis posferendum"-tratto da Larius-, non è secondo a nessuno per tante belle qualità. Benedetto Giovio, fratello del predetto Paolo, scrive: "Il monte pure dietro Mandello abbonda di minerale dalle falde alla cima. Eravi un'antica miniera di piombo che ora abbandonossi coperta da una frana... e narrasi che il piombo, che di quella s'estrae, sia ricco di puro metallo...". Nel 1499 le terre della Riviera orientale del Lario, con Mandello, vengono date in feudo a Marchesino Stanga, segretario di Ludovico il Moro.
1500-1600 In tre anni distinti [1500-(1508?)-1510], Leonardo da Vinci visita il Lago di Como e nel Codice Atlantico 214 v.e. fra l'altro scrive: "...e i maggior sassi scoperti che si truovano in questi paesi sono le montagnie di Mandello, visine alle montagnie di Leche (Lecco) e di Gravidonia (Gravedona). In verso Bellinzona a 30 miglia a Leco, è quelle di valle di Chiavenna; ma la maggiore è quella di Mandello la quale ha nella sua basa una busa di verso il lago, la quale va sotto 200 scalini e qui d'ogni tempo è ghiaccio e vento...". Alcuni studiosi ritengono che per l'attraversamento del gruppo delle Grigne il grande Genio abbia effettuato il seguente percorso: Mandello, Somana, Valle di Era, bocchetta di Calivazzo e di Prada, Valle dei Mulini, Prato San Pietro (Mandello e Prato San Pietro, attualmente nel comune di Cortenova Valsassina, sono testualmente citati nel Codice Atlantico). Nel 1513 Mandello tributa atto di fedeltà a Chiara Sforza che è reintegrata feudataria del territorio.