La reversione tumorale (in inglese tumor reversion) è il processo tramite il quale il fenotipo delle cellule tumorali si trasforma da maligno a benigno. A seguito di questo processo le cellule tumorali riacquistano una morfologia normale e perdono alcune caratteristiche maligne quali la capacità di migrare ed invadere altri tessuti.
In numerosi modelli sperimentali, sia in vitro sia in vivo, la reversione tumorale è stata osservata in associazione a processi di riprogrammazione cellulare ed epigenetica, nei quali il DNA mutato non viene modificato, ma la sua espressione viene riorganizzata attraverso segnali provenienti dal microambiente cellulare. In particolare, microambienti di tipo embrionale o derivati da cellule staminali sono stati in grado di indurre la perdita del fenotipo maligno in diverse linee tumorali, suggerendo un ruolo centrale dei cosiddetti campi morfogenetici e delle interazioni tra cellule e matrice extracellulare nel controllo della plasticità cellulare. In tali condizioni sono stati descritti fenomeni di differenziazione cellulare verso tessuti normali, arresto del ciclo cellulare e attivazione di processi di apoptosi, pur in assenza di correzione delle mutazioni genetiche sottostanti. Tali evidenze hanno portato alcuni autori a interpretare la reversione tumorale come un “reindirizzamento” dello stato cellulare piuttosto che come un ritorno completo allo stato originario della cellula normaleCfr. Andrea Pensotti, Mariano Bizzarri, Marta Bertolaso, The phenotypic reversion of cancer: Experimental evidences on cancer reversibility through epigenetic mechanisms (Review), PubMed, 2024..
La ricerca Le prime osservazioni Le prime osservazioni risalgono alla fine degli anni 60 quando Robert Pollack riuscì per la prima volta ad isolare cellule tumorali revertenti, ossia spontaneamente ritornate benigne. Fu il premio Nobel James Watson che ai tempi dirigeva il Cold Spring Harbor Laboratory a reclutare il giovane Robert Pollack proprio per avviare un programma di ricerca sulla reversione tumorale. Parallelamente tra la fine degli anni '50 e gli anni '70 Gordon Barry Pierce direttore del laboratorio di patologia presso l'Università del Colorado dimostrò che il microambiente embrionale era in grado di controllare lo sviluppo delle cellule tumorali. Le osservazioni di Pierce furono confermate dai lavori sui topi effettuati da Ralph Lawrence Brinster che impiantando cellule tumorali di teratocarcinoma all'interno di blastocisti murine ottenne la nascita di topi sani. Risultati analoghi furono ottenuti nel 1975 da Beatrice Mintz e Karl Illmensee presso il National Cancer Institute di Philadelphia.
La ricerca sui meccanismi Successivamente diversi ricercatori dimostrarono come sostanze estratte dal microambiente embrionale fossero in grado di regolare la crescita tumorale e promuovere la reversione del fenotipo tumorale da maligno a benigno. È stato Adam Telerman ad introdurre il termine tumor reversion e a riprendere i lavori di Robert Pollack. Nel 2009 Telerman ha pubblicato un lavoro nel quale ha messo in luce alcuni dei meccanismi coinvolti nei processi di reversione tumorale identificando nella TCTP (Translationally Controlled Tumor Protein) una proteina chiave che, se inibita nella sua produzione, può favorire i processi di reversione tumorale. Nel 2019 Mariano Bizzarri ha dimostrato che speciali estratti di uova di pesce (stamisoma) prelevati da diverse fasi di sviluppo di uova di zebrafish e trota sono in grado di ridurre i livelli di TCTP e favorire i processi di reversione tumorale su linee cellulari di tumore del seno. Bizzarri ha istituito all'interno del laboratorio di Biologia dei Sistemi da lui diretto un programma di ricerca interamente indirizzato alla tumor reversion.
L'induzione della reversione tumorale Dopo aver identificato uno specifico mix di microRNA coinvolti nei processi di reversione tumorale, Bizzarri ha avviato una ricerca verso lo sviluppo di possibili futuri farmaci a base di microRNA in grado di modulare l'espressione del fenotipo delle cellule tumorali Nel 2016 Robert Pollack ha ripreso gli studi sulla reversione tumorale e insieme ad Adam Telerman e Robert Amson ha iniziato a testare alcune molecole che sembrano essere in grado di favorire i processi di reversiione tumorale, come ad esempio la sertralina. Nel 2023 è stato pubblicato su Nature un lavoro realizzato da due ricercatori dell'Istituto di Ricerca sul Cancro della Sud Corea nel quale sono stati confermati i precedenti lavori sulla reversione tumorale.
Note
Bibliografia Monografie e saggi Andrea Pensotti, Reversione. La scoperta scientifica che sta cambiando la nostra visione del tumore, HarperCollins, Milano 2026. Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg, Hallmarks of Cancer: The Next Generation, Cell, Cell Press (Elsevier), Cambridge, Massachusetts 2011. Robert A. Weinberg, The Biology of Cancer, Garland Science, New York 2007. Mina J. Bissell, The role of the extracellular matrix in gene expression and differentiation: reversion of the malignant phenotype, Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), National Academy of Sciences, Washington DC 1980–2000.
Articoli scientifici Andrea Pensotti, Mariano Bizzarri, Marta Bertolaso, The phenotypic reversion of cancer: Experimental evidences on cancer reversibility through epigenetic mechanisms (Review), PubMed, 2024. Douglas Hanahan, Hallmarks of Cancer: New Dimensions, Cancer Discovery, American Association for Cancer Research (AACR), Philadelphia 2022. Takebe N. et al., Targeting cancer stem cells by differentiation therapy and reprogramming strategies, Nature Reviews Clinical Oncology, Springer Nature, Londra 2015. Hanahan D., Rethinking the war on cancer, Science, American Association for the Advancement of Science (AAAS), Washington, DC 2014. Yamanaka S., Induced pluripotent stem cells in tumor biology and cellular reprogramming, Cell, Cell Press (Elsevier), Cambridge, Massachusetts 2007. Maffini Maricel V., Calabro Janine M., Soto Ana M., Sonnenschein Carlos, Stromal Regulation of Neoplastic Development Age-Dependent Normalization of Neoplastic Mammary Cells by Mammary Stroma, The American Journal of Pathology, vol. 167, Elsevier, Amsterdam 2005, pp. 1405-1410. M. J. Bissell et al., Behavior of normal and malignant cells in three-dimensional culture, Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), National Academy of Sciences, Washington, DC 2002. Mina J. Bissell, Daniel Radisky, Putting tumours in context, Nature Reviews Cancer, Springer Nature, Londra 2001. Hanahan D., Weinberg R. A., Hallmarks of Cancer, Cell, Cell Press (Elsevier), Cambridge, Massachusetts 2000. Sato T. et al., Reversion of malignant phenotype in experimental tumor models under microenvironmental control, Cancer Research, Cancer Research (studi vari 1990–2010), American Association for Cancer Research (AACR), Philadelphia 1990-2010.
Voci correlate Carcinogenesi Microambiente del tumore Remissione spontanea
Categoria:Neoplasie