Belzutifan, venduto con il marchio Welireg, è un farmaco antitumorale utilizzato per il trattamento del carcinoma a cellule renali associato alla sindrome di von Hippel-Lindau. Viene assunto per via orale. Esso è un inibitore del fattore 2 alfa inducibile da ipossia (HIF-2α).
La capacità di ridurre l'eritropoietina sierica ha mostrato la sua applicabilità clinica per il trattamento di neoplasie maligne legate a von Hippel-Lindau (VHL), come il carcinoma a cellule renali (RCC) con istologia a cellule chiare (ccRCC), le lesioni pancreatiche, i tumori neuroendocrini e gli emangioblastomi del SNC o i tumori neuroendocrini pancreatici (pNET), che non richiedono un intervento chirurgico immediato. Belzutifan ha ottenuto un tasso di controllo della malattia dell'80% nel ccRCC pretrattato durante uno studio di fase I.
Gli effetti collaterali più comuni includono diminuzione dell'emoglobina, anemia, ipossia, affaticamento, aumento della creatinina, cefalea, vertigini, aumento del glucosio e nausea.
Il farmaco è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nell'agosto 2021, nel Regno Unito nel maggio 2022 e nell'Unione europea nel febbraio 2025. Belzutifan is the first hypoxia-inducible factor-2 alpha inhibitor therapy approved in the US. Costituisce la prima terapia con inibitore del fattore 2 alfa inducibile dall'ipossia approvata negli Stati Uniti. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense lo considera un farmaco di prima classe. Belzutifan è il primo farmaco a cui è stato assegnato un "passaporto per l'innovazione" dalla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency del Regno Unito.
Indicazioni d'uso Belzutifan è indicato per il trattamento di adulti affetti da malattia di von Hippel-Lindau (VHL) che necessitano di terapia per carcinoma a cellule renali (RCC) associato, emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) o tumori neuroendocrini pancreatici (pNET), che non richiedono un intervento chirurgico immediato. Il farmaco si è rivelato efficace anche in un adolescente affetto da sindrome di Pacak-Zhuang con policitemia e paragangliomi. Oltre ai suoi benefici clinici nella stabilizzazione e nella riduzione delle dimensioni di feocromocitomi e paragangliomi nella sindrome di Pacak-Zhuang, e alla sua efficacia nell'abbassare i livelli di emoglobina ed ematocrito per ridurre la necessità di frequenti flebotomie, belzutifan ha anche un rapido effetto terapeutico nell'abbassamento acuto delle catecolamine, controllando così le crisi ipertensive potenzialmente letali e le tachiaritmie associate al loro eccesso.
Il 14 maggio 2025 la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato il belzutifan (Welireg) per adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con feocromocitoma o paraganglioma localmente avanzato, non resecabile o metastatico, autorizzando il primo trattamento orale per questi tumori.
Effetti avversi Belzutifan è stato ben tollerato, secondo i dati precedentemente disponibili, e il suo profilo di effetti avversi è risultato accettabile. Anemia, stanchezza, mal di testa, vertigini, nausea e dispnea sono stati gli effetti collaterali più comuni. Tutti i partecipanti allo studio di fase II hanno riportato una riduzione dell'emoglobina di almeno 1,9 g/dL; tuttavia, solo un piccolo numero di individui ha avuto bisogno di trasfusioni o di farmaci stimolanti l'eritropoietina. A causa dell'effetto a valle dell'inibizione di HIF-2, l'anemia era un risultato negativo previsto dell'inibizione del gene EPO. La maggior parte degli esiti negativi era di grado 1 o 2, mentre il 33% dei pazienti ha manifestato eventi di grado da 3 a 5. Nel 43% dei pazienti, il ciclo di trattamento è stato interrotto e nel 15% dei pazienti è stato necessario adeguare il dosaggio. Il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di eventi avversi correlati al trattamento. Affaticamento, aumento della creatinina, cefalea, vertigini, iperglicemia elevata e nausea sono stati gli effetti collaterali più frequenti, comprese le anomalie di laboratorio, registrati nel 20% o meno dei pazienti.
Il farmaco può danneggiare feti ed embrioni durante la gravidanza e può rendere inefficaci alcuni contraccettivi ormonali. Esso ha avuto un buon profilo di sicurezza ed è stato ben tollerato durante il follow-up di tre anni successivo allo studio di fase I. Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza sostanziali o eventi avversi di grado 4 o 5. L'ipossia è un effetto avverso degno di nota osservato in circa il 14% dei pazienti trattati. La maggior parte dei pazienti colpiti presenta test di funzionalità polmonare e imaging normali; tuttavia, quelli con metastasi polmonari o anemia possono essere a maggior rischio. L'esatto meccanismo dell'ipossia indotta da Belzutifan rimane poco chiaro, ma le prove suggeriscono che i pazienti colpiti spesso risiedono ad altitudini più elevate e possono sviluppare uno shunt intrapolmonare da destra a sinistra.
Storia La FDA ha accolto la richiesta di designazione del belzutifan come farmaco orfano.
Nel maggio 2019 Merck ha annunciato di aver acquisito Peloton Therapeutics per lo sviluppo di nuovi candidati terapeutici a piccole molecole mirati a inibire l'HIF-2, avendo il belzutifan come candidato principale. L'acquisizione è stata completata nel luglio 2019. Merck ha una protezione brevettuale per il belzutifan negli Stati Uniti valida fino al 2034, a decorrere dal maggio 2021.
Cultura e società Status legale Nel dicembre 2024, il Comitato per i medicinali per uso umano dell'Agenzia europea per i medicinali ha adottato un parere positivo, raccomandando la concessione di un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata per il medicinale Welireg, destinato al trattamento del carcinoma a cellule chiare renale avanzato e dei tumori associati alla malattia di von Hippel-Lindau. Il richiedente per questo medicinale è stato Merck Sharp & Dohme B.V. Il belzutifan è stato autorizzato per uso medico nell'Unione europea nel febbraio 2025.
Note
Collegamenti esterni Studio clinico NCT04195750, ClinicalTrials.gov Studio clinico NCT03401788
Categoria:Farmaci orfani Categoria:Nitrili