La chemioterapia antineoplastica o antitumorale è il trattamento terapeutico che consiste nella somministrazione di sostanze chimiche allo scopo di eliminare le cellule tumorali e impedirne la proliferazione. Nel corso della terapia potrebbero essere eliminate anche quelle cellule sane caratterizzate da una veloce replicazione, caratteristica anche di quelle tumorali (come le cellule dei bulbi piliferi, del sangue, della mucosa gastrica).
I farmaci usati per inibire o combattere lo sviluppo dei tumori sono i farmaci antineoplastici o antiblastici, che nel sistema di classificazione anatomico terapeutico e chimico sono classificati come L01.
Di solito vengono somministrati più farmaci antineoplastici (polichemioterapia). Lo scopo principale di un regime polichemioterapico è evitare la selezione di una popolazione neoplastica resistente ai farmaci (resistenza). Inoltre l'effetto di una associazione di farmaci è in genere superiore (sinergismo) alla somma degli effetti dei singoli agenti utilizzati in monoterapia: questo consente di ottenere gli stessi risultati con un dosaggio più basso e conseguentemente con minori effetti tossici per l'organismo. Questo è particolarmente importante per farmaci che hanno, come gli antineoplastici, un basso indice terapeutico.
Storia
La chemioterapia per la cura di neoplasie ebbe inizio negli anni quaranta del Novecento con il primo utilizzo di mostarde azotate e di farmaci antagonisti dell'acido folico. In seguito vennero identificati altri composti: alcuni furono "progettati" razionalmente (per esempio il 5-fluorouracile); altri vennero scoperti studiando l'attività antiproliferativa di un numero elevatissimo di molecole. Negli ultimi anni, sono stati individuati molti composti dei quali è stato identificato (già al momento della loro individuazione o poco dopo) il bersaglio molecolare: le terapie con questi composti vengono definite "terapie a bersaglio molecolare" (target therapies).
Farmacodinamica Ai fini dell'efficacia dei farmaci antiblastici, dal punto di vista clinico sono importanti alcuni fattori: nel caso di una popolazione neoplastica omogenea, il successo della terapia con un agente che uccide in maniera esponenziale (vedi sotto) dipende dal numero di cellule della popolazione stessa; se la popolazione è eterogenea, il successo della terapia dipende dalla risposta della sottopopolazione resistente; il farmaco antineoplastico è efficace solamente se giunge in contatto con le cellule tumorali in concentrazioni adeguate e per un adeguato periodo di tempo. la presenza di una popolazione cellulare in grave ipossia rappresenta una limitazione per certe terapie mediche o radioterapiche perché tale popolazione è resistente al trattamento;
È possibile che cellule che presentano la mutazione della proteina p53 (la mutazione di P53 è molto frequente nei tumori) siano resistenti al trattamento in quanto incapaci di iniziare l'apoptosi (morte cellulare programmata). Molti dei farmaci utilizzati in terapia antiblastica, infatti, uccidono le cellule in quanto capaci di indurre l'apoptosi.
La distruzione frazionata (log kill) La distruzione cellulare da parte degli agenti antineoplastici segue una regola secondo la quale una determinata dose di farmaco uccide una frazione fissa (non un numero fisso) di cellule.
La distruzione cellulare segue quindi un andamento esponenziale (log kill). Secondo il principio del log kill, la dose di farmaco capace di ridurre una popolazione di 1.000.000 di cellule a 10, riduce una popolazione di 100.000 a una sola. In pratica una dose fissa di un dato agente uccide una percentuale fissa di cellule (in entrambi i casi, il 99,999%).
Si ammette che un tumore, per essere clinicamente rilevabile, debba avere una cellularità di circa , corrispondente a circa 1 g di tessuto ed a 1 di volume; anche una terapia medica ottimale comporta una riduzione della cellularità della massa neoplastica variabile da 2 a 5 logaritmi. Quindi, risulta chiaro che un qualsiasi trattamento chemioterapico debba comprendere più cicli. Il concetto è ben esemplificato dal caso di alcune leucemie in cui ad una prima fase della terapia, detta di induzione, ne seguono altre due, dette di consolidamento e di mantenimento.
Da quanto detto sopra, secondo la legge del log kill nessuna terapia antineoplastica sarebbe potenzialmente in grado di eliminare la totalità delle cellule neoplastiche di un dato tumore. In realtà si assume che quando il numero di cellule è portato al di sotto di una certa soglia, intervengano altri meccanismi, come l'immunità, che sono in grado di assicurare il controllo della neoplasia.
Classificazione + Classificazione dei principali chemioterapici antitumorali Categoria Farmaco Agenti alchilanti Mostarde azotate (ciclofosfamide, clorambucile, estramustina, bendamustina, prednimustina, ifosfamide, mecloretamina, melphalan, trofosfamide) Sali metallici (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino) Nitrosuree (carmustina, lomustina, semustina, streptozocina, nimustina, tallimustina, fotemustina) Alchil sulfunati (busulfano, treosulfano, mannosulfano) Derivati dell'etilenimina (tiotepa, triazichinone) Composti del triazene (dacarbazina, temozolomide) Epossidi (etoglucide) Altri (mitobronitolo, pipobromano, altretamina) Antimetaboliti Analoghi del folato (metotrexato, pemetrexed, raltitrexed, trimetrexato, pralatrexato, plevitrexed, nolatrexed) Analoghi delle purine (cladribina, fludarabina, mercaptopurina, clofarabina, nelarabina, pentostatina, tioguanina) Analoghi delle pirimidine (fluorouracile, tegafur, carmofur, gemcitabina, azacitidina, capecitabina, citarabina, decitabina, floxuridina) Antibiotici citotossici e correlati Antracicline (daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrone, valrubicina, aclarubicina, zorubicina, pirarubicina, amrubicina, pixantrone) Actinomicine (dactinomicina) Altri (bleomicina, plicamicina, mitomicina, ixabepilone, amsacrina) Antimitotici di origine naturale Alcaloidi della vinca (vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina, vintafolide) Alcaloidi del Colchico, derivati della colchicina (demecolcina) Derivati della combrestatina (combretastatina A-4, ombrabulina) Stabilizzatori dei microtubuli: taxani (paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel) Inibitori della topoisomerasi I: camptotecine (topotecan, irinotecan) Inibitori della topoisomerasi II: (etoposide, teniposide) Alcaloidi di origine marina (trabectedina, lurbinectedina, PM00104) Terapie mirate Inibitori del recettore tirosin chinasico (RTK) (imatinib, gefitinib, erlotinib, lapatinib, dasatinib, sorafenib, sunitinib, semaxanib, pazopanib, nilotinib, vandetanib, afatinib, bosutinib, vemurafenib, crizotinib, axitinib, ruxolitinib, regorafenib, masitinib, dabrafenib, ponatinib, trametinib) Anticorpi monoclonali (rituximab, trastuzumab, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, alemtuzumab, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuxetan, tositumomab, edrecolomab, catumaxomab, ofatumumab, ipilimumab, brentuximab vedotin, pertuzumab, obinutuzumab) Inibitori di mTOR (temsirolimus, everolimus, ridaforolimus) Inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib) Anti-VEGF (aflibercept) Agonisti del recettore dell'acido retinoico (RAR) (tretinoina, bexarotene) Tossina legante il recettore di IL2 (denileuchina diftitox) Ormoni e antagonisti ormonali Androgeni (fluoximesterone) Antiandrogeni (bicalutamide, flutamide, nilutamide) Inibitori dell'aromatasi (amminoglutetimide, anastrozolo, letrozolo, exemestane, vorozolo, fadrozolo) Corticosteroidi (desametasone, prednisone) Estrogeni (dietilstilbestrolo, poliestradiolo fosfato, etinilesteadiolo, fosfestrolo, gestonorone) Antiestrogeni (SERM) (tamoxifene, raloxifene, toremifene, fulvestrant) Agonisti dell'LHRH (goserelina, leuprolide, triptorelina, buserelina) Soppressori del rilascio di ormoni proteici (octreotide) Progestinici (megestrolo acetato, medrossiprogesterone acetato) Ormoni tiroidei (levotiroxina, liotironina) Altri antagonisti ormonali (abiraterone) Modificatori biologici di risposta (BRM) Interferoni (IFN α-2a, IFN α-2b) Interleuchine (IL2, oprelvechina, denileuchina diftitox) Fattori di crescita mieloidi ed eritroidi (eritropoietina, filgrastim, sargramostim) Agenti vari Soppressori adrenocorticali (mitotane) Bifosfonati (acido pamidronico, acido zoledronico) Citoprotettori (amifostina, mesna, dexrazoxane) Derivati della metilidrazina (procarbazina) FANS (acido acetilsalicilico, celecoxib) Agenti fotosensibilizzanti ed usati in radioterapia (porfimer sodico, metilaminolevulinato, acido 5-aminolevulinico, temoporfina, efaproxiral) Agenti riducenti le piastrine (anagrelide) Sali (triossido di arsenico) Derivati dell'urea (N-idrossiurea o idrossicarbamide) Antagonisti delle poliammine (mitoguazone o MGBG) Inibitori delle deacetilasi istoniche (vorinostat, panobinostat, romidepsina) Enzimi (asparaginasi, pegaspargasi) Terapia genica mediata da adenovirus (sitimagene ceradenovec) Altri (lonidamina, miltefosina, masoprocol, oblimersen, omacetaxina mapesuccinato, eribulina mesilato, vismodegib)
Agenti alchilanti
Gli agenti alchilanti sono composti ad azione antitumorale che agiscono inibendo la replicazione del DNA e, secondariamente, inducendo alterazioni nella trascrizione dell'RNA e il blocco della sintesi proteica. Vengono definiti tali in quanto in grado di inserire gruppi alchilici (CnH2n+1) nelle basi azotate (solitamente in posizione N7 della guanina). Questo processo di alchilazione determina la formazione di legami crociati (cross-link) nella doppia elica: gli addotti così generati sono poi coinvolti in una complessa serie di modificazioni, variabili a seconda del composto utilizzato, che esita in un'inibizione o inaccurata replicazione del DNA stesso. Il meccanismo sopra descritto è alla base degli effetti citotossici, mutageni, teratogeni e carcinogeni propri di questi composti.
Poiché interagiscono con DNA, proteine e RNA preformati, gli alchilanti non sono fase-specifici e almeno alcuni non sono ciclo cellulare-specifici. Questi composti non sono dunque in grado di discriminare il DNA normale rispetto a quello tumorale e, agendo in maniera aspecifica, sono associati a basso indice terapeutico ed importante rischio di tossicità. Al di là di ciò, le cellule tumorali risultano comunque tra le più colpite, in quanto l'azione di tali farmaci si esplica su cellule in rapida divisione. Tuttavia anche le cellule ematopoietiche, riproduttive ed endoteliali si dividono rapidamente e la loro morte determina i più comuni effetti collaterali propri degli agenti alchilanti: anemia, pancitopenia, amenorrea, spermatogenesi alterata, danno della mucosa intestinale, alopecia, e aumento del rischio di malignità.
Tra le mostarde azotate si annovera la mecloretamina, primo agente alchilante entrato ufficialmente nella terapia antineoplastica negli anni '50Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach . 11 ed. 2008., il cui derivato, l'estramustina è attualmente indicato nel trattamento del carcinoma prostatico avanzato. Il clorambucile è utilizzato nel trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica e in alcuni tipi di linfoma, per la spiccata selettività del farmaco verso i tessuti linfoidi e il midollo osseo. La ciclofosfamide è un componente essenziale di combinazioni per il trattamento di alcuni linfomi, di alcune forme di tumore cerebrale, di leucemia e di alcuni tumori solidi, in particolare carcinoma ovarico e cancro della mammella (schema CMF: combinazione con metotrexato e 5-fluorouracile). Viene attivata a livello epatico (CYP2B6) e per questo può essere usata in pazienti affetti da insufficienza renale. Il melfalan è invece da lungo tempo tra i farmaci cardine nel trattamento del mieloma multiplo.