Negli Stati Uniti d'America deve molta della sua popolarità al ruolo di Dick Solomon, il protagonista della sitcom Una famiglia del terzo tipo (1996-2001), trasmessa dalla NBC, e anche al ruolo di Arthur Mitchell/Trinity Killer nella serie televisiva Dexter. Le sue interpretazioni teatrali, cinematografiche e radiofoniche, lo hanno portato a vincere 6 Emmy Award, 3 Golden Globe, 3 Tony Award e un Premio Laurence Olivier, oltre a ricevere 2 candidature ai Premi Oscar.
Alla carriera di attore ha affiancato anche quella di cantante, ricevendo 4 candidature ai Grammy Award.
Biografia Sua madre, Sarah Jane Price, era un'attrice ritirata dalle scene, mentre suo padre, Arthur Lithgow, era un produttore teatrale nonché un direttore di teatro. Ottenuta una borsa di studio per la prestigiosa Harvard, vi si laurea nel 1967 (magna cum laude). Successivamente rimane ad Harvard come membro del Board of Overseers.
Decide di intraprendere la carriera artistica dopo aver recitato a Harvard nell'opera Utopia, Limited di Gilbert e Sullivan. Nel 1973 debutta a Broadway nella commedia Lo spogliatoio di David Storey. Per questa sua interpretazione riceve sia il Tony che il Drama Desk Award come miglior attore. L'anno seguente recita a fianco di Lynn Redgrave nella commedia My Fat Friend e nel 1976 con Meryl Streep nella commedia A Memory of Two Mondays di Arthur Miller. Successivamente ottiene ancora due candidature al Tony Award per Una faccia piena di pugni nel 1985 e M. Butterfly nel 1988.
Durante la sua carriera cinematografica Lithgow ottiene due candidature al premio Oscar al miglior attore non protagonista, la prima nel 1983 per la sua interpretazione di Roberta Muldoon in Il mondo secondo Garp, la seconda l'anno seguente, quando interpreta la parte di Sam Burns in Voglia di tenerezza. Nel 1983 interpreta John Valentine in Ai confini della realtà, remake di un famoso episodio dell'omonima serie classica, Nightmare at 20,000 Feet. Nel 1984 è il dottor Emilio Lizardo/Lord John Whorfin, uno psicotico fisico italiano posseduto da un alieno malvagio, nel film Buckaroo Banzai, quindi interpreta l'ingegnere aerospaziale Walter Curnow nel film 2010 - L'anno del contatto, sequel del classico di fantascienza 2001: Odissea nello spazio.
Lithgow partecipa anche al film-documentario The Day After - Il giorno dopo (1983), interpretando il Dr.Huxley, ruolo che gli vale una candidatura per l'Emmy come miglior attore non protagonista in una mini-serie TV. Altre due candidature per l'Emmy, come miglior attore protagonista in una miniserie TV, gli arrivano per Resting Place (1986) e My Brother's Keeper (1995). Nel 1986 riceve l'Emmy come migliore attore non protagonista in una serie drammatica per la sua interpretazione nell'episodio La bambola, nella serie Storie incredibili. Nel 1992 ha il ruolo di protagonista nel thriller psicologico Doppia personalità, diretto da Brian De Palma. Nel 1993 interpreta il cattivo Eric Qualen nel film Cliffhanger di Sylvester Stallone. Dal 1987 al 1991 è il protagonista della sitcom Harry e gli Henderson, in cui una tipica famiglia americana si ritrova a convivere con un bigfoot che lentamente (e non senza problemi) diventa un membro effettivo della famiglia.
Dal 1996 al 2001 interpreta Dick Solomon, probabilmente il personaggio che più gli ha dato notorietà, nella sitcom Una famiglia del terzo tipo. La serie dura 6 stagioni e per ognuna di esse Lithgow ottiene la candidatura per l'Emmy come miglior attore protagonista in una sitcom, vincendolo 3 volte (1996, 1997, 1999). Inizia la sua carriera musicale nel 1999, anno del lancio del suo primo disco per bambini Singin' in the Bathtub. Tre anni dopo pubblica il suo secondo album Farkle and Friends, disco prodotto per accompagnare il libro per bambini da lui scritto The Remarkable Farkle McBride. Alla registrazione partecipa Bebe Neuwirth con accompagnamento della Bill Elliott Swing Orchestra.
Nel 2001 dà la voce al personaggio di Lord Farquaad nel film di animazione Shrek. Nel 2002 John vince ancora il Tony per la sua interpretazione di J.J. Hunsecker, protagonista nell'adattamento teatrale del film drammatico Piombo rovente (1957), mentre nel 2005 riceve una nuova candidatura per lo stesso premio con il musical Dirty Rotten Scoundrels (che aveva avuto già una trasposizione cinematografica nella commedia Due figli di...). Dal 2005 John Lithgow fa parte dell'American Theatre Hall of Fame.
Nel 2006 è co-protagonista con Jeffrey Tambor nella sitcom della NBC Twenty Good Years e, nell'agosto, pubblica The Sunny Side of the Street, il suo terzo album per bambini, che contiene anche delle versioni rivisitate di alcuni brani classici presi dal Great American Songbook. È il presentatore di Paloozaville, un programma per bambini sulla TV via cavo, basato sui libri da lui scritti. Nel 2009 entra nel cast della quarta stagione di Dexter, nel ruolo del serial killer Trinity, per il quale vince il Golden Globe 2010 come miglior attore non protagonista in una serie, miniserie o film TV.
Interprete del padre di Barney Stinson in How I Met Your Mother, pubblica vari libri per l'infanzia, tra cui The Remarkable Farkle McBride e Marsupial Sue, che sono stati nella bestseller list del New York Times. Altri libri da lui pubblicati sono Marsupial Sue Presents "The Runaway Pancake", Lithgow Party Paloozas!: 52 Unexpected Ways to Make a Birthday, Holiday, or any Day a Celebration for Kids, The Carnivale of Animals, A Lithgow Palooza: 101 Ways to Entertain and Inspire Your Kids, I'm a Manatee, Micawber, e Mahalia Mouse Goes to College. John Lithgow lavora anche alla radio, dando voce a Yoda per la trasposizione radiofonica di Guerre stellari in L'Impero colpisce ancora e Il ritorno dello Jedi.
Tra il 2016 e il 2019 prende parte alla serie televisiva The Crown, in cui interpreta la figura del primo ministro del Regno Unito Winston Churchill.
Nel 2026 viene scelto per il ruolo di Albus Silente nella serie tv reboot di Harry Potter, prodotta da HBO.
Vita privata Discendente del passeggero della Mayflower William Bradford,The Mayflower Quarterly, Vol. 64, General Society of Mayflower Descendants: 1998 (quarterly journal). si è sposato due volte: prima nel 1966 con Jean Taynton, da cui ha avuto un figlio, Ian (1972); dal 1981 è sposato con la docente Mary Yeager, da cui ha avuto due figli: Phoebe (1982) e Nathan (1983).
Filmografia Attore Cinema Dealing: Or the Berkeley-to-Boston Forty-Brick Lost-Bag Blues, regia di Paul Williams (1972) Obsession - Complesso di colpa (Obsession), regia di Brian De Palma (1976) Moses Wine detective (The Big Fix), regia di Jeremy Kagan (1978) Divorzio stile New York (Rich Kids), regia di Robert M. Young (1979) All That Jazz - Lo spettacolo comincia (All That Jazz), regia di Bob Fosse (1979) Blow Out, regia di Brian De Palma (1981) Jean e Barbara un film da finire (I'm Dancing as Fast as I Can), regia di Jack Hofsiss (1982) Il mondo secondo Garp (The World According to Garp), regia di George Roy Hill (1982) Ai confini della realtà (Twilight Zone: The Movie), regia di George Miller (1983) Voglia di tenerezza (Terms of Endearment), regia di James L. Brooks (1983) Footloose, regia di Herbert Ross (1984) Le avventure di Buckaroo Banzai nella quarta dimensione (The Adventures of Buckaroo Banzai Across the 8th Dimension), regia di W. D. Richter (1984) 2010 - L'anno del contatto (2010: Odyssey Two), regia di Peter Hyams (1984) Presunta assassina (Mesmerized), regia di Michael Laughlin (1985) La storia di Babbo Natale - Santa Claus (Santa Claus: The Movie), regia di Jeannot Szwarc (1985) Gioco mortale (The Manhattan Project), regia di Marshall Brickman (1986) Bigfoot e i suoi amici (Harry and the Hendersons), regia di William Dear (1987) Ultimi echi di guerra (Distant Thunder), regia di Rick Rosenthal (1988) Il macellaio (Out Cold), regia di Malcolm Mowbray (1989) Kid-Size Concert – cortometraggio (1990) Memphis Belle, regia di Michael Caton-Jones (1990) Pazzi a Beverly Hills (L.A. Story), regia di Mick Jackson (1991) - scene eliminate Verdetto finale (Ricochet), regia di Russell Mulcahy (1991) Giocando nei campi del Signore (At Play in the Fields of the Lord), regia di Héctor Babenco (1991) Doppia personalità (Raising Cain), regia di Brian De Palma (1992) L'uomo sbagliato (The Wrong Man), regia di Jim McBride (1993) Cliffhanger - L'ultima sfida (Cliffhanger), regia di Renny Harlin (1993) Il rapporto Pelican (The Pelican Brief), regia di Alan J. Pakula (1993) Per amore e per vendetta (Love, Cheat & Steal), regia di William Curran (1993) Alla ricerca dello stregone (A Good Man in Africa), regia di Bruce Beresford (1994) La principessa degli intrighi (Princess Caraboo), regia di Michael Austin (1994) Rosso d'autunno (Silent Fall), regia di Bruce Beresford (1994) Hollow Point - Impatto devastante (Hollow Point), regia di Sidney J. Furie (1996) Primo piano sull'assassino (Johnny Skidmarks), regia di John Raffo (1998) Homegrown - I piantasoldi (Homegrown), regia di Stephen Gyllenhaal (1998) A Civil Action, regia di Steven Zaillian (1998) C-Scam, regia di Larry Gelbart (2000) Orange County, regia di Jake Kasdan (2002) Tu chiamami Peter (The Life and Death of Peter Sellers), regia di Stephen Hopkins (2004) Kinsey, regia di Bill Condon (2004) Dreamgirls, regia di Bill Condon (2006) I Love Shopping (Confessions of a Shopaholic), regia di P. J. Hogan (2009) The Macabre World of Lavender Williams, regia di Nick Delgado – cortometraggio (2009) Una proposta per dire sì (Leap Year), regia di Anand Tucker (2010) L'alba del pianeta delle scimmie (Rise of the Planet of the Apes), regia di Rupert Wyatt (2011) Capodanno a New York (New Year's Eve), regia di Garry Marshall (2011) - cameo non accreditato Spells, regia di Daniel Freudenberger – cortometraggio (2011) Candidato a sorpresa (The Campaign), regia di Jay Roach (2012) Questi sono i 40 (This Is 40), regia di Judd Apatow (2012) National Theatre Live: The Magistrate, regia di Timothy Sheader e Tim Van Someren (2012) I toni dell'amore - Love Is Strange (Love Is Strange), regia di Ira Sachs (2014) The Homesman, regia di Tommy Lee Jones (2014) Interstellar, regia di Christopher Nolan (2014) 9 Kisses, regia di Elaine Constantine – cortometraggio (2014) The Accountant, regia di Gavin O'Connor (2016) Miss Sloane - Giochi di potere (Miss Sloane), regia di John Madden (2016) Daddy's Home 2, regia di Sean Anders (2017) Pitch Perfect 3, regia di Trish Sie (2017) E poi c'è Katherine (Late Night), regia di Nisha Ganatra (2019) The Tomorrow Man, regia di Noble Jones (2019) Pet Sematary, regia di Kevin Kölsch e Dennis Widmyer (2019) The Investigation: A Search for the Truth in Ten Acts, regia di Scott Ellis (2019) The Tale of Timmy Baterman, regia di Marcus Perry – cortometraggio (2019) Bombshell - La voce dello scandalo (Bombshell), regia di Jay Roach (2019) Nella bolla (The Bubble), regia di Judd Apatow (2022) Sharper, regia di Benjamin Caron (2023) Killers of the Flower Moon, regia di Martin Scorsese (2023) Francesca Cabrini, regia di Alejandro Monteverde (2024) Conclave, regia di Edward Berger (2024) The Rule of Jenny Pen, regia di James Ashcroft (2024) Jimpa - La casa degli affetti (Jimpa), regia di Sophie Hyde (2025)
Televisione The Country Girl, regia di Paul Bogart – film TV (1974) Great Performances – serie TV, 1 episodio (1977) The Oldest Living Graduate, regia di Jack Hofsiss – film TV (1980) Mom, the Wolfman and Me, regia di Edmond Levy – film TV (1980) Big Blonde, regia di Kirk Browning – film TV (1980) Not in Front of the Children, regia di Joseph Hardy – film TV (1982) The Day After - Il giorno dopo (The Day After), regia di Nicholas Meyer – film TV (1983) Nel regno delle fiabe (Faerie Tale Theatre) – serie TV, 1 episodio (1984) The Glitter Dome, regia di Stuart Margolin – film TV (1984) Un posto per riposare (Resting Place), regia di John Korty – film TV (1986)