La malattia di Huntington, o morbo di hastings (hastings major) (chiamato anche corea di Huntington), è una malattia genetica neurodegenerativa che colpisce la coordinazione muscolare e porta a un declino cognitivo e a problemi psichiatrici. Esordisce tipicamente durante la mezza età; è la più frequente malattia a causa genetica nei quadri clinici neurologici con movimenti involontari anomali (che prendono il nome di corea).
È molto più comune nelle persone di discendenza europea occidentale che in quelle di origine asiatica o africana. La malattia è causata da una mutazione autosomica dominante in una delle due copie (alleli) di un gene codificante una proteina chiamata huntingtina, il che significa che ogni figlio di una persona affetta ha la probabilità del 50% (75% se l’altro genitore è eterozigote) di ereditare la condizione. La base genetica della malattia è stata scoperta nel 1993 grazie a una ricerca internazionale guidata dalla Hereditary Disease Foundation.
I sintomi fisici della malattia possono presentarsi a qualsiasi età, ma più frequentemente tra i 35 e i 44 anni. Possono variare tra gli individui e anche tra i membri colpiti della stessa famiglia, ma di solito la loro progressione può essere predetta. I primi sintomi sono spesso sottili problemi di umore o cognitivi a cui segue una generale mancanza di coordinazione e un'andatura instabile. Con l'avanzare della malattia i movimenti non coordinati del corpo diventano sempre più evidenti e sono accompagnati da un calo delle capacità mentali e problemi comportamentali e psichiatrici. Le complicanze, come la polmonite, le malattie cardiache e i danni fisici da cadute, riducono l'aspettativa di vita a circa 20 anni a partire dall'esordio dei sintomi. Non esiste una cura per la condizione e un'assistenza a tempo pieno diventa necessaria nelle fasi più avanzate della malattia. I trattamenti sono solo farmacologici e non possono alleviare molti dei suoi numerosi sintomi.
Storia
Sebbene la corea di Huntington fosse stata riconosciuta come un disturbo fin da almeno il Medioevo, la causa è rimasta sconosciuta fino agli ultimi decenni del XX secolo. La condizione, nel corso degli anni, è stata associata a diversi appellativi, in origine chiamata semplicemente "corea" per i tipici movimenti a scatti danzanti, essa è stata poi anche chiamata "corea ereditaria" e "corea cronica progressiva".
La prima menzione certa della malattia, appare in una lettera di Charles Oscar Waters, pubblicata nella prima edizione del trattato Practice of Medicine di Robley Dunglison, nel 1842. Waters parlò di "una forma di corea, volgarmente chiamato magrums", aggiungendo descrizioni accurate dei sintomi, della loro progressione e la caratteristica ereditarietà della malattia.
Nel 1846 Charles Gorman osservò che in regioni ben localizzate vi era una più elevata prevalenza. Indipendentemente da Gorman e Waters, entrambi studenti di Dunglison al Jefferson Medical College di Filadelfia, anche Johan Christian Lund nel 1860 descrisse la condizione. Egli in particolare osservò che presso Setesdalen, una valle isolata di montagna in Norvegia, vi era un'elevata prevalenza di demenza associata a una condizione di disturbi del movimento che si riscontrava nelle famiglie.
La prima descrizione completa della malattia fu per opera di George Huntington e avvenne nel 1872. Esaminando la storia medica combinata di diverse generazioni di una famiglia che presentavano sintomi simili, egli si rese conto che queste condizioni dovevano essere correlate.
Anche in Europa la malattia suscitò grande interesse tra gli scienziati, tra cui Louis Théophile Joseph Landouzy, Désiré-Magloire Bourneville, Camillo Golgi e Jules Déjerine, tanto che alla fine del XIX secolo gran parte della ricerca sulla malattia era europea. Verso la fine del XIX secolo, la malattia era ormai conosciuta in tutto il mondo come una condizione a sé stante.
Durante la riscoperta della teoria mendeliana, avvenuta a cavallo del XX secolo, la malattia di Huntington è stata utilizzata come esempio di trasmissione autosomica dominante. Il biologo inglese William Bateson utilizzò l'albero genealogico delle famiglie colpite per determinare l'eziologia genetica della condizione.
La ricerca per la causa della malattia ha avuto un forte progresso nel 1968, quando Milton Wexler, psicoanalista di Los Angeles, fondò la Hereditary Disease Foundation, dopo che alla moglie Leonore Sabin era stata diagnosticata la malattia di Huntington.Wexler NS (2012) Huntington's Disease: Advocacy driving science. Annu Rev Med 63:1-22 Grazie a questa fondazione è stato avviato il progetto USA-Venezuela Huntington's Disease Collaborative Research Project nel 1979, che ha registrato un importante passo avanti nel 1983 con la scoperta della posizione approssimativa di un gene causale. Questo risultato è stato raggiunto grazie a uno studio che si è concentrato sulle popolazioni di due isolati villaggi venezuelani, Barranquitas e Lagunetas, dove c'era una prevalenza della malattia insolitamente alta.
Lo sviluppo di metodi per la marcatura del DNA ha reso possibile l'avvio del Progetto genoma umano. Nel 1993, il gruppo di ricerca ha isolato il gene causale preciso 4p16.3, rendendolo il primo locus riconosciuto utilizzando questo metodo di una malattia autosomica. Nello stesso tempo, vennero fatte scoperte fondamentali riguardanti i meccanismi della malattia, compresi gli accertamenti eseguiti dal gruppo di ricerca di Anita Harding sugli effetti della lunghezza del gene. La condizione originariamente chiamata corea di Huntington è conosciuta come malattia di Huntington, poiché non tutti i pazienti sviluppano la corea e per via dell'importanza dei problemi cognitivi e comportamentali.
Epidemiologia L'insorgenza tardiva della malattia fa sì che essa solitamente non pregiudichi la riproduzione. La prevalenza in tutto il mondo della malattia di Huntington è di 5-10 casi ogni 100 000 persone, ma essa presenta una forte variazione geografica per via dell'etnia e delle migrazioni. La prevalenza è simile per uomini e donne. Il tasso di incidenza è più alto nelle popolazioni di discendenza europea occidentale, con una media intorno a 3-7 casi su 100 000 persone, ed è più bassa nel resto del mondo, ad esempio 1 su 1 000 000 nelle persone di origine asiatica o africana. Inoltre in alcune aree ben localizzate si riscontra una prevalenza molto più elevata della media regionale.
Uno dei più alti valori di prevalenza si registra nelle isolate popolazioni della regione del lago di Maracaibo in Venezuela, dove la malattia di Huntington colpisce fino a 7 000 individui su 1 000 000. Altre aree ad alta prevalenza sono state trovate in Tasmania e in specifiche regioni di Scozia, Galles e Svezia. L'aumento della prevalenza in alcuni casi si verifica a causa di un locale effetto del fondatore, dovuto a una storia di migrazione dei vettori in una zona di isolamento geografico. Analizzando studi genealogici alcuni di questi vettori sono stati fatti risalire a centinaia di anni fa. Aplotipi genetici possono anche fornire prove per le variazioni geografiche di prevalenza.
Fino alla scoperta del test genetico, le statistiche potevano includere soltanto la diagnosi clinica basata sui sintomi fisici e su una storia familiare di malattia di Huntington, escludendo coloro che erano morti per altre cause prima della diagnosi. Con la sempre maggior disponibilità del test genetico è probabile che i dati sull'incidenza e sulla prevalenza possano aumentare.
Eziologia La malattia di Huntington è una delle malattie da espansione di triplette: esse sono causate dall'allungamento, in misura superiore al normale, di una sezione ripetuta di un gene. Il gene HTT è situato sul braccio corto del cromosoma 4 sul locus 4p16.3.
L'HTT contiene una sequenza di tre basi di DNA, citosina-adenina-guanina (CAG), ripetuta più volte e nota come espansione di triplette. CAG è il codice genetico per la codifica della glutammina, per cui una serie di queste triplette, porta alla produzione di una catena di glutammina nota come tratto poliglutamminico (o tratto polyQ), mentre la parte ripetuta del gene prende il nome di regione PolyQ.
Generalmente le persone sane presentano meno di 36 ripetizioni CAG nella regione polyQ; una sequenza di 36 o più triplette comporta la produzione di una proteina che ha caratteristiche diverse.
Ereditarietà
La malattia di Huntington è una malattia a ereditarietà autosomica dominante, il che significa che un individuo affetto, generalmente, eredita una copia del gene con un'espansione della ripetizione della tripletta nucleotidica (l'allele mutante) da un genitore affetto. La penetranza della mutazione è molto alta: coloro che possiedono una copia mutata del gene avranno la malattia. In questo tipo di modello di ereditarietà, ogni discendente di un individuo affetto avrà un rischio del 50% di ereditare l'allele mutante e quindi di essere colpito dalla malattia. Questa probabilità è indipendente dal sesso.
Patogenesi La proteina huntingtina Tutti gli esseri umani hanno due copie del gene che codifica la proteina huntingtina (HTT); il gene è chiamato anche IT15 (Interesting Transcript 15). Parte di questo gene è costituita da una sezione che varia in lunghezza tra individui e tra una generazione e l'altra. Quando la lunghezza di questa sezione ripetuta raggiunge una certa soglia, produce una forma alterata della proteina, chiamata proteina huntingtina mutata (mHtt, Htt mutante). Le funzioni differenti di questa proteina sono la causa delle alterazioni patologiche che a loro volta causano i sintomi della malattia. La proteina huntingtina (HTT) interagisce con oltre 100 altre proteine e sembra avere molteplici funzioni biologiche.
La mutazione della malattia di Huntington è geneticamente dominante a penetranza quasi completa: la mutazione di uno dei geni HTT di una persona causa la malattia. L'ereditarietà non è influenzata dal sesso, ma la lunghezza della sezione ripetuta del gene (e quindi la gravità) può essere influenzata dal sesso del genitore affetto: l'amplificazione della mutazione si verifica durante la spermatogenesi, ed è all'origine del fenomeno della anticipazione della malattia, se trasmessa da parte paterna.
+Classificazione delle espansioni trinucleotidiche con le relative probabilità che la malattia si presenti, le quali dipendono dal numero di ripetizioni della tripletta CAG Numero di ripetizioni Classificazione Gravità della malattia Rischio per la progenie <26 Normale Non si svilupperà Nessuno 27–35 Intermedio Non si svilupperà Elevato ma <<50% 36–39 Penetranza ridotta Potrà o non potrà svilupparsi 50% 40+ Penetranza completa Si svilupperà 50%
La forma alterata mHtt aumenta la morte di alcuni tipi di neuroni. Diverse regioni del cervello presentano una differente quantità e dipendenza da questi neuroni e perciò il loro interessamento varia di conseguenza. Un numero di ripetizioni che varia da 36 a 39 porta a una malattia in forma di penetranza ridotta, con un'insorgenza molto più tarda di età e con una progressione più lenta. In alcuni casi l'esordio può essere così in ritardo che i sintomi non vengono mai notati. Con sequenze ripetute molte volte, la malattia ha una penetranza completa e può esordire anche al di sotto dell'età di 20 anni, venendo così indicata come malattia di Huntington giovanile o variante Westphal. Ciò rappresenta circa il 7% delle condizioni.