La sindrome del QT lungo (LQTS, dall'inglese "Long Q-T Syndrome") è una rara anomalia cardiaca caratterizzata da una ritardata ripolarizzazione delle cellule miocardiche ed associata a sincope o morte improvvisa. La LQTS può degenerare in aritmie maligne come torsioni di punta e fibrillazione ventricolare o può portare all'arresto cardiaco. Le aritmie nei pazienti affetti da LQTS sono spesso scatenate dall'esercizio fisico o dagli stimoli emotivi.
Mentre la sindrome del QT lungo è una patologia genetica nella quale il prolungamento del intervallo QT è determinato da una o più alterazioni elettrofisiologiche, l'intervallo QT misurato può risultare prolungato anche per fattori ambientali (es. disordini elettrolitici e farmaci). La diagnosi di sindrome del QT lungo deve quindi escludere le cause "acquisite" che sono modificabili e quindi potenzialmente curabili. Il prolungamento del QT acquisito può derivare dall'assunzione di alcuni farmaci, basso livello di potassio nel sangue, basso livello di calcio nel sangue o insufficienza cardiaca. I farmaci implicati includono alcuni antiaritmici, antibiotici, antipsicotici, metadone e diverse classi di antidepressivi. (SSRI, SNRI, TCA, mirtazapina e trazodone)
La diagnosi si basa sulla misura dell'intervallo QT all'elettrocardiogramma (ECG) insieme ai riscontri obiettivi. L'intervallo QT si misura dall'inizio dell'onda Q al termine dell'onda T. Tale misura (espressa normalmente in millisecondi) deve poi essere corretta per la frequenza cardiaca al momento della misurazione. Si definisce così il "QT corretto" o QTc. Vi sono numerose formule di correzione che possono essere utilizzate ma nalla pratica clinica si usa prevalentemente la correzione di Bazet. La gestione della patologia può includere la prevenzione di un intenso esercizio fisico, l'uso di beta-bloccanti o un defibrillatore cardiaco impiantabile. Per le persone con LQTS che sopravvivono all'arresto cardiaco e non sono trattate per LQTS, il rischio di morte entro 15 anni è superiore al 50%. Con un trattamento adeguato questo diminuisce a meno dell'1% in 20 anni.
Si stima che la sindrome del QT lungo colpisca 1 su 2000 persone. La patologia è trasmessa in oltre il 90% dei casi con una modalità autosomica dominante ma l'espressitivtà della malattia (cioè la severità delle manifestazioni cliniche) è tendenzialmente più elevata nelle femmine le quali hanno un intervallo QT fisiologicamente più lungo rispetto ai maschi. La maggior parte delle persone con questa condizione sviluppa sintomi prima dei 40 anni. È una causa relativamente comune di morte improvvisa insieme alla sindrome di Brugada e alla displasia ventricolare destra aritmogena. Negli Stati Uniti provoca circa morti all'anno. La condizione fu descritta per la prima volta nel 1957.
Storia Fu riscontrata per la prima volta nel 1957 da Jervell e Lange-Nielsen, che descrissero la variante della sindrome associata a sordità neurologica congenita. I due autori notarono che gli episodi di morte improvvisa avevano carattere familiare: si trasmetteva ai discendenti. Successivamente, nel 1958, Levine e Woodworth osservarono una morte improvvisa di un tredicenne con i sintomi tipici della malattia. Negli anni '60 due studi indipendenti, l'uno condotto da Cesarino Romano (un pediatra italiano) nel 1963Romano C, Gemme G, Pongiglione R. Artimie cardiache rare dell'età pediatrica. Clin. Pediatr. (Phila.). 1963;45:656–683. e l'altro da Owen Conor Ward (un pediatra irlandese) nel 1964, contribuirono alla definizione di una sindrome congenita ereditata secondo il modello autosomico dominante, successivamente denominata Sindrome di Romano-Ward, caratterizzata da sincopi ed anomalie dell'ECG, senza deficit uditivo. L'istituzione del registro internazionale per la sindrome del QT lungo (LQTS Registry) nel 1979 ha permesso di valutare numerose famiglie colpite dalla patologia a livello mondiale. Ciò ha aiutato a rilevare molti dei numerosi geni coinvolti.
Segni e sintomi Molte persone con sindrome del QT lungo non hanno segni o sintomi.
I sintomi che si verificano sono generalmente causati da ritmi cardiaci anormali o aritmie, più comunemente una forma di tachicardia ventricolare polimorfa chiamata torsades de pointes. Se l'aritmia è transitoria e ritorna da sola a un ritmo sinusale, il paziente può avere manifestato una sincope. Tuttavia, se l'aritmia persiste, a causa di una mancata circolazione sanguigna adeguata la persona può arrivare all'arresto cardiaco, che porta alla morte improvvisa.
Le aritmie che portano a svenimenti e morte improvvisa hanno maggiori probabilità di verificarsi in risposta a circostanze specifiche, in parte determinato da quale variante genetica è responsabile della condizione. Mentre le aritmie possono verificarsi in qualsiasi momento, in alcune forme di LQTS le aritmie sono più comunemente osservate in risposta all'esercizio fisico o allo stress mentale (LQT1), in altre forme a seguito di un improvviso rumore forte (LQT2) e in alcune forme durante il sonno o immediatamente dopo il risveglio (LQT3).
Alcune forme rare di sindrome del QT lungo sono associate a sintomi che colpiscono altre parti del corpo. Questi includono la sordità nella variante di Jervell e Lange-Nielsen e la paralisi periodica nella forma di Andersen-Tawil (LQT7).
Rischio di aritmie Se i soggetti con sindrome del QT lungo hanno un aumentato rischio di sviluppare ritmi cardiaci anormali rispetto a quelli senza la condizione, in realtà il rischio assoluto di aritmie è molto variabile. Il predittore più forte che ci permette di dire se un soggetto svilupperà torsioni di punta (TdP) è se in passato ha già avuto episodi di TdP spontaneo o un'altra forma di arresto cardiaco. Anche se non è stata osservata un'aritmia, una persona con LQTS che ha in anamnesi una sincope è a rischio di aritmie, poiché verosimilmente la sincope in questi casi è spesso dovuta a un'aritmia auto-terminante non documentata.
Le due variabili cliniche con maggiore correlazione con il rischio aritmico sono la durata del QTc ed il genotipo. Combinando tali variabili è possibile stimare in modo preciso il rischio di eventi aritmici e modulare l'approccio terapeutico/preventivo.
Epidemiologia Fra i soggetti affetti, l'incidenza di torsione di punta, sincope e morte cardiaca improvvisa è più elevata in caso di sordità congenita, precedente tachiaritmia o sincope; la stessa aumenta inoltre proporzionalmente all'allungamento dell'intervallo QT. Si calcola che il rischio relativo di aritmie maligne aumenti di 1,1 - 1,2 volte per ciascun prolungamento di 10 msec del QTc oltre i valori normali. Si stima che l'ereditarietà di LQTS colpisca tra uno su e uno su persone.
Nei soggetti geneticamente predisposti, costituiscono fattori di rischio per l'insorgenza di aritmie maligne gli incrementi improvvisi del tono simpatico, come può accadere in concomitanza di sforzi eccessivi o emozioni violente.
Varianti cliniche Si distinguono due diverse sindromi congenite caratterizzate da allungamento dell'intervallo QT e rischio di morte improvvisa per aritmie ventricolari: Sindrome di Romano-Ward, che viene ereditata secondo il modello autosomico dominante (non associata a sordità neurologica congenita o ad altre malattie cardiache congenite, autismo, sindattilia completa e immunodeficienza). Sindrome di Jervell-Lange-Nielsen, che viene ereditata secondo il modello autosomico recessivo (associata a sordità neurologica congenita o ad altre malattie cardiache congenite, autismo, sindattilia completa e immunodeficienza).
Eziologia Nella LQTS si distinguono due forme: congenita ed acquisita.
Forme acquisite VI sono numerosi farmaci che possono prolungare l'intervallo QT e provocare la forma acquisita di QT lungo. Tali farmaci sono chiaramente contrindicati nei pazienti affetti da LQTS.
La maggior parte dei casi riscontrati nella pratica clinica riguarda forme acquisite, che possono essere suddivise in due categorie: quelle generate da disturbi dell'equilibrio idro-elettrolitico e quelle dipendenti dalla somministrazione di farmaci.
disordini elettrolitici: ipokaliemia ipomagnesiemia ipocalcemia forme indotte da farmaci: farmaci antiaritmici Chinidina Amiodarone Sotalolo Procainamide Ranolazina Anti-istaminici terfenadina astemizolo mizolastina Antibiotici Macrolidi (Eritromicina) Alcuni fluorochinolonici Ansiolitici maggiori Antidepressivi triciclici Agenti attivi sulla motilità gastrointestinale Cisapride Domperidone Antipsicotici Aloperidolo Quetiapina Tioridazina Droperidolo Metadone
Proprio come le forme congenite di LQTS, le forme acquisite possono condurre ad aritmie mortali. Il trattamento consiste nella correzione dello squilibrio elettrolitico, nella risoluzione della sua causa e nella sospensione della terapia con il farmaco indiziato dell'allungamento del QT.
Dato il largo impiego, la tendenza ad interazioni con altri farmaci e la insita capacità di determinare allungamento dell'intervallo QT, l'eritromicina è probabilmente la causa prevalente di sindrome acquisita del QT lungo. Infatti, l'uso di eritromicina è associato con un'incidenza di morte improvvisa più che doppia rispetto ad altri antibiotici
In aggiunta alle due maggiori categorie elencate sopra, deve essere ricordato che esistono altre cause di prolungamento dell'intervallo QT come l'anoressia nervosa, l'ipotiroidismo, l'infezione da HIV, la miocardite e l'infarto miocardico.
Forme congenite Le forme congenite di LQTS possono essere determinate da mutazioni di uno di diversi geni finora identificati. Queste mutazioni tendono a prolungare la durata del potenziale d'azione ventricolare (APD), allungando in tal modo l'intervallo QT. Le forme congenite possono essere ereditate come carattere autosomico dominante o autosomico recessivo. La forma autosomica recessiva è associata ad altre malattie cardiache congenite, autismo, sindattilia completa e immunodeficienza (LQTS8) o a sordità neurologica congenita (LQTS1). Un numero sempre crescente di loci genici viene identificato in associazione alle LQTS. I test genetici per le LQTS è disponibile nella pratica clinica e può essere di aiuto anche per impostare la terapia appropriata (Overview of LQTS Genetic Testing). Le più comuni cause di LQTS riguardano mutazioni nei geni KCNQ1 (LQTS1), KCNH2 (LQTS2) e SCN5A (LQT3); il seguente è un elenco di tutti i geni finora identificati nella genesi della LQTS:
Tipo Mutazione Note LQTS1 subunità alfa del canale del potassio a rettificazione lenta ritardata (KvLQT1 o KCNQ1) La corrente attraverso il canale eteromerico (KvLQT1 + minK) è nota come IKs. Queste mutazioni causano LQTS mediante una riduzione dell'intensità di corrente attraverso il canale ionico. Questa corrente di ripolarizzazione è determinante nel riportare il potenziale cellulare verso il valore di riposo; con la sua diminuzione si determina un incremento della durata del potenziale d'azione (APD). Queste mutazioni sono le più frequenti ma corrispondono ad un quadro clinico meno severo. Mutazioni in omozigosi di questo gene provocano la forma di LQTSassociata a sordità congenita (sindrome dei Jervell e Lange-Nielsen) LQTS2 subunità alfa del canale a rettificazione ritardata rapida (HERG + MiRP1) La corrente attraverso questo canale è nota come IKr. Anche questo fenotipo è probabilmente causato da una riduzione della corrente ripolarizzante.