Il diabete mellito di tipo 1 è una forma di diabete, che si configura come malattia autoimmune, caratterizzata dalla distruzione delle cellule β pancreatiche (dalle CD4+ e CD8+ cellule T e infiltrazione dei macrofagi nelle isole pancreatiche),Foulis AK, McGill M, Farquharson MA. Insulitis in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in man — macrophages, lymphocytes, and interferon-gamma containing cells. J Pathol 1991;165:97-103 e che comporta solitamente associazione all'insulino-deficienza.
Storia La prima classificazione, per quanto riguarda i due tipi principali di diabete (il tipo 1 e il tipo 2), è stata proposta da Avicenna intorno all'anno 1000.
Epidemiologia Si manifesta maggiormente in Scandinavia (specie in Finlandia), in Sardegna e in diversi stati del nord degli USA, mentre in paesi come il Giappone o il sud dell'Europa l'incidenza è minore.
Per quanto riguarda l'età, in circa la metà dei casi esordisce in età inferiore ai 20 anni (proprio per questo in passato veniva chiamato "diabete giovanile") e più frequentemente nel corso della pubertà.
L'incidenza a livello mondiale è stata calcolata del 3%.EURODIAB ACE Study Group. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. Lancet 2000;355:873-6.
Eziologia Le cause sono un insieme di fattori che riguardano la genetica, l'ambiente e l'immunologia: a una predisposizione genetica di base si unisce uno stimolo immunologico che, col passare del tempo, porta alla distruzione delle cellule beta; quando la percentuale di cellule beta perse arriva all'80%, ci si ritrova di fronte al diabete mellito di forma 1.
L'insorgenza ha variazione stagionale e può seguire, tra l'altro, il morbillo, l'epatite o infezioni da Coxsackie virus. Si teorizza che tali infezioni realizzino una risposta autoimmunitaria con la comparsa di linfociti T citotossici, che completino la distruzione delle cellule β del pancreas producenti insulina.
Fattori autoimmunitari Durante il processo di distruzione delle cellule beta, le altre forme cellulari (alfa, PP e altre simili) non vengono intaccate; il processo infiammatorio termina quando ha completato la distruzione cellulare.
Fattori ambientali Si sospetta che i fattori ambientali possano sviluppare forme di diabete, ma non esistono prove certe al riguardo. Virus e composti della nitrosourea sono i possibili responsabili. Una recente ipotesi prende in considerazione fenomeni di mimetismo con antigeni del Mycobacterium avium sottospecie paratuberculosisRosu V, Ahmed N, Paccagnini D 2009 Specific immunoassays confirm association of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis with type-1 but not type-2 diabetes mellitus PLoS ONE 4(2):e4386.Sechi La, Rosy V, Pacifico A 2008 Humoral immune responses of type-1 diabetes pateints to Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis lend support to the infectious trigger hypothesis Clin Vaccine Immunol 15:320-326.Sechi LA, Salza S, Pacifico A 2008 Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis bacteremia in type-1 diabetes mellitus: an infectious trigger? Clin Infect Dis 46:148-149., già chiamato in causa per la patogenesi della malattia di CrohnRowe MT, Grant IR. 2006 Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis and its potential survival tactics Lett Appl Microbiol Apr;42(4):305-11.Naser SA, Ghobrial G, Romero C, Valentine JF 2004 Culture of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis from the blood of patients with Crohn's disease Lancet Sep 18-24;364(9439):1039-44Sechi LA, Scanu AM, Molicotti P, Cannas S, Mura M, Dettori G, Fadda G, Zanetti S 2005 Detection and Isolation of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis from intestinal mucosal biopsies of patients with and without Crohn's disease in Sardinia Am J Gastroenterol Jul;100(7):1529-36. Infezioni croniche subcliniche di tale micobatterio, contratto durante l'infanzia, comporterebbero, in individui suscettibiliDavies JM 1997 Molecular mimicry: can epitope mimicry induce autoimmune disease? Immunol Cell Biol Apr;75(2):113-26.Daneman D 2006 Type 1 diabetes Lancet 367:847-858Knip M, Veijola R, Virtanen Sm 2005 Environmental triggers and determinants of type-1 diabetes Diabetes 54:125-136., interazioni crociate di stampo autoimmunitario, come rilevato in alcuni studivan Halteren AG, Roep BO, Gregori S, Cooke A, van Eden W, Kraal G, Wauben MH 2002 Cross-reactive mycobacterial and self hsp60 epitope recognition in I-A(g7) expressing NOD, NOD-asp and Biozzi AB/H mice J Autoimmun Mar;18(2):139-47.Polymeros D, Bogdanos DP, Day R, Arioli D, Vergani D, Forbes A 2006 Does cross-reactivity between mycobacterium avium paratuberculosis and human intestinal antigens characterize Crohn's disease? Gastroenterology Jul;131(1):85-96Dow CT 2006 Paratuberculosis and Type I diabetes: is this the trigger? Med Hypotheses 67(4):782-5..
In relazione alle infezioni da Coxackie, il sierotipo B4 è stato correlato all'insorgenza di diabete insulino-dipendente. La ragione va ricercata nell'omologia di sequenza con l'antigene self GAD65, un'isoforma della glutammico decarbossilasi espressa dalle cellule β del pancreas, che condurrebbe a una cross-reattività con esito di autoimmunità contro le insule stesse.Analysis of antibody responses against coxsackie... [J Med Virol. 1999] - PubMed - NCBI
Fattori genetici
Sembra che, come altre malattie autoimmuni, sia correlata a particolari combinazioni di alleli HLA. Alcuni studi hanno evidenziato un ruolo del timo, con la produzione d'insulina da parte della ghiandola, negli eventi che fisiologicamente portano alla tolleranza immunologica da parte delle cellule T verso le cellule beta pancreatiche. L'insorgenza di autoimmunità verso queste cellule, quindi, deriverebbe da un difettoso funzionamento di tale processo.. La presenza di HLA nel cromosoma 6 fu il primo locus a essere sospettato di una correlazione col diabete di tipo 1Cudworth AG, Woodrow JC, HLA system and diabetes mellitus, Diabetes 1975;24:345-9., mentre i B8 o B15 aumentano di circa tre volte il rischio di sviluppare diabete I, e le combinazioni di antigeni DR4-DQ8 e DR3-DQ2 si manifestano nel 90% delle persone affette dal diabete.Devendra D, Eisenbarth GS, Immunologic endocrine disorders, J Allergy Clin Immunol 2003;111:S624-36 Tuttavia, lo stato omozigote per un allele non fa aumentare ulteriormente il rischio. È stata dimostrata l'importanza delle posizioni 45 e 57 della catena DQb nella suscettibilità al diabete I. L'eziologia genica è però ancora incerta: l'indice di concordanza per i gemelli monozigoti con meno di 40 anni è inferiore al 50%. Inoltre, non c'è prevalenza nella trasmissione verticale.
Sintomatologia
I sintomi si sviluppano tipicamente in un breve periodo di tempo.
Fra i sintomi e segni clinici si riscontrano poliuria, polidipsia (secondaria alla poliuria), polifagia paradossa (il paziente mangia molto, ma dimagrisce) e perdita di peso; spesso il sintomo di esordio è costituito dalla chetoacidosi diabetica.
Ulteriori sintomi possono includere visione offuscata, sensazione di stanchezza e scarsa guarigione.
Spesso si ha una interruzione dei sintomi subito dopo la fase di esordio. Questa fase, nota come luna di miele, dura per alcuni mesi, dopodiché i sintomi si presentano nuovamente e permangono stabilmente, dando luogo, definitivamente, allo stato di diabete. La spiegazione di questo fenomeno è da ricercarsi nell'iperproduzione compensatoria d'insulina da parte delle cellule β.
Complicanze Si riscontrano inoltre, come complicanze temibili della malattia: la nefropatia diabetica; la neuropatia diabetica; la retinopatia diabetica. Quest'ultima complicanza può evidenziarsi nella forma normale e in quella proliferativa, anche se in misura minore rispetto al passato.
Diagnosi Il diabete mellito è caratterizzato da iperglicemia ricorrente o persistente e viene diagnosticato dimostrando uno dei seguenti segni:
Livello glicemico a digiuno pari o superiore a 7,0 mmol / l (126 mg / dl). Glucosio plasmatico pari o superiore a 11,1 mmol / l (200 mg / dl) due ore dopo un carico glicemico orale di 75 g come in un test di tolleranza al glucosio. Sintomi di iperglicemia e glicemia casuale pari o superiore a 11,1 mmol / l (200 mg / dl). Emoglobina glicata (emoglobina A1C) uguale o superiore a 48 mmol / mol (≥ 6,5 DCCT%). (Questo criterio è stato raccomandato dall'American Diabetes Association nel 2010, sebbene debba ancora essere adottato dall'OMS.)
+CondizioneGlicemia a 2 oreGlicemia a digiunoGlicataUnitàmmol/l(mg/dl)mmol/l(mg/dl)DCCT %mmol/molNormale<7.8 (<140)<6.1 (<110)<6.0<42Glicemia a digiuno alterata<7.8 (<140)≥6.1(≥110) & <7.0(<126)6.0-6.442-46Tolleranza al glucosio alterata≥7.8 (≥140)<7.0 (<126)6.0-6.442-46Diabete mellito≥11.1 (≥200)≥7.0 (≥126)≥6.5≥48 Circa un quarto delle persone con nuovo diabete di tipo 1 ha sviluppato un certo grado di chetoacidosi diabetica (un tipo di acidosi metabolica causata da alte concentrazioni di corpi chetonici, formata dalla rottura degli acidi grassi e dalla deaminazione degli amminoacidi) quando il diabete è riconosciuto. La diagnosi di altri tipi di diabete viene solitamente effettuata in altri modi. Questi includono lo screening sanitario ordinario, l'individuazione dell'iperglicemia durante altre indagini mediche e sintomi secondari come cambiamenti della vista o stanchezza inspiegabile. Il diabete viene spesso rilevato quando una persona soffre di un problema che può essere causato dal diabete, come infarto, ictus, neuropatia, scarsa guarigione della ferita o ulcera del piede, alcuni problemi agli occhi, alcune infezioni fungine o il rilascio di un bambino con macrosomia o ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue).
Un risultato positivo, in assenza di iperglicemia inequivocabile, dovrebbe essere confermato da una ripetizione di uno dei metodi sopra elencati in un giorno diverso. La maggior parte dei medici preferisce misurare il livello glicemico a digiuno a causa della facilità di misurazione e del notevole impegno nel tempo del test formale di tolleranza al glucosio, che richiede due ore per completare e non offre alcun vantaggio prognostico rispetto al test del digiuno.
Autoanticorpi
È stato dimostrato che la comparsa di autoanticorpi correlati al diabete è in grado di predire la comparsa del diabete di tipo 1 prima che si verifichi un'iperglicemia; i principali sono autoanticorpi anti-insulina, autoanticorpi insulinici, autoanticorpi diretti all'isoforma 65-kDa di decarbossilasi dell'acido glutammico (GAD), autoanticorpi diretti contro la molecola IA-2 correlata alla fosfatasi e autoanticorpi trasportatori di zinco (ZnT8).
Per definizione, la diagnosi di diabete di tipo 1 può essere fatta prima all'apparizione di sintomi e/o segni clinici, ma l'emergenza di autoanticorpi può essere definita "diabete autoimmune latente". Non tutti con autoanticorpi progrediscono verso il diabete di tipo 1, ma il rischio aumenta con il numero di tipi di anticorpi, con tre o quattro tipi di anticorpi che danno il rischio di progredire verso il diabete di tipo 1 del 60-100%. L'intervallo di tempo tra l'emergenza di autoanticorpi e il diabete clinicamente diagnosticabile può essere di alcuni mesi nei neonati e nei bambini piccoli, ma in alcune persone possono essere necessari anni - in alcuni casi più di 10. Gli autoanticorpi delle cellule delle isole sono rilevati mediante immunofluorescenza convenzionale, mentre il resto viene misurato con specifici test di radiobinding.
Prevenzione Nel corso dei tempi molti sono stati i tentativi di prevenzione del diabete mellito di tipo 1, ma non si sono mai avuti risultati degni di nota e si registrano fallimenti, come quello degli studi condotti dal Diabetes Prevention Trial-type 1 sulla somministrazione d'insulina alle persone con elevati fattori di rischio del diabete.