Gli antidepressivi sono una eterogenea classe di farmaci, appartenenti alla categoria degli psicofarmaci, utilizzati nel trattamento di diverse patologie psichiatriche come i disturbi depressivi (depressione maggiore, distimia), i disturbi d'ansia e dell'umore ma anche condizioni non prettamente psichiatriche.
I farmaci più comunemente associati a questa categoria sono gli inibitori della monoammino ossidasi (IMAO), gli antidepressivi triciclici (TCA), gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI), gli antidepressivi atipici (o di seconda e terza generazione). La loro efficacia, meccanismo di azione ed effetti collaterali sono continuo oggetto di approfondimento e ne fanno una delle classi di farmaci maggiormente studiate.
Storia Nei primi anni cinquanta furono scoperte casualmente le proprietà euforizzanti dell'iproniazide, un farmaco che allora veniva utilizzato nella terapia della tubercolosi: un fotografo dell'Associated Press pubblicò una foto di un sanatorio di New York dove venivano riprese pazienti sorridenti mentre danzavano scherzose; i medici notarono che tali miglioramenti di umore non potevano essere ascritti soltanto al miglioramento clinico per cui cominciarono a sperimentare tale farmaco nei pazienti depressi. Dall'iproniazide derivò la prima classe di antidepressivi, gli inibitori delle monoammino ossidasi (IMAO).
Prima di allora la cura della depressione aveva a disposizione poche armi nel suo arsenale. I casi venivano trattati con la terapia elettroconvulsivante che con le tecniche dell'epoca era però molto dolorosa per il paziente, gli stimolanti amfetaminici che però spesso determinavano un'attivazione e stimolazione del paziente piuttosto che effetti antidepressivi, e altri composti come la reserpina che però aveva pesanti effetti collaterali. Nei secoli precedenti, gli stati d'animo negativi erano trattati con prodotti di derivazione vegetale come l'erba di San Giovanni, il kratom nel Sud-est asiatico, l'oppio o le bevande alcoliche.
Pochi anni dopo vennero riconosciute all'imipramina, che era sperimentata come antipsicotico, proprietà antidepressive. Proprio dall'imipramina nacque la seconda grande classe di antidepressivi, i triciclici (TCA), così chiamati per la loro struttura molecolare e che dominarono il mercato negli anni 1960-1980. A tutt'oggi sono utilizzati a volte come trattamento di seconda linea.
Con l'intento di sintetizzare composti che conservassero il meccanismo d'azione terapeutico degli antidepressivi triciclici ma con minori effetti collaterali furono approvati a partire dagli anni ottanta fino a primi anni duemila gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) che ad oggi sono le classi di antidepressivi che dominano il mercato.
Nel frattempo, grazie al progressivo approfondirsi delle conoscenze sui meccanismi d'azione degli antidepressivi e sui correlati biologici dei disturbi dell'umore, a queste famiglie si sono aggiunte altre sostanze di varia struttura chimica ed attività farmacologica, definiti genericamente antidepressivi atipici o di seconda generazione.
Negli ultimi anni si stanno diffondendo i cosiddetti antidepressivi multimodali (come vortioxetina e vilazodone) che agiscono cioè su più target contemporaneamente.
Farmacologia Le cause biologiche dei disturbi dell’umore e dell’ansia non sono ancora completamente comprese, ma si ritiene che siano legate a modifiche nella struttura e nella chimica dei neuroni, nell'attività e nella conformazione di specifiche aree cerebrali, e nella qualità della trasmissione dell’impulso nervoso, influenzata anche dai neurotrasmettitori. Queste alterazioni potrebbero derivare da fattori genetici, farmacologici, psicologici e da condizioni patologiche, sia a livello centrale che periferico, come evidenzia, ad esempio, il legame tra la salute della flora intestinale e i fattori ormonali, immunitari e il sistema nervoso centrale. È probabile che i disturbi depressivi abbiano una causa multifattoriale, ovvero siano determinati dall’interazione di più fattori, che insieme danno origine a sintomi caratteristici del disturbo depressivo.
Teorie sulla patofisiologia della depressione IpotesiEvidenze biologicheIpotesi monoaminergica: la depressione è causata da una diminuzione nel livello di monoammine (noradrenalina, dopamina, serotonina) nel sistema nervoso centrale.Farmaci che incrementano la quantità di monoammine centrali (SSRI, SNRI, TCA, IMAO) possono mostrare effetto antidepressivo. La deplezione di triptofano può provocare ricadute depressive in pazienti in remissione. Glutammato: la depressione coinvolge una disfunzione nel sistema glutaminergico che in ultima analisi comporta una alterazione della neuroplasticità.Alterazioni nel livello del trasportatore di glutammato e glutammina sono stati rilevati nel plasma e nel fluido cerebrospinale di pazienti depressi. La ketamina, un antagonista dei recettori del glutammato, ha spiccata attività antidepressiva.Alterazione della neuroplasticità: la depressione è causata da una compromissione nei meccanismi di plasticià cerebrale, come riduzione della neurogenesi nell'ippocampo, perdita di spine dendritiche, atrofia di dendriti e sinapsi.La maggior parte dei trattamenti antidepressivi si è dimostrata in grado di attivare i meccanismi di plasticità cerebrale. Nei pazienti depressi si è rilevata una diminuzione anche del 15% del volume dell'ippocampo e la riduzione della quantità di fattori neurotrofici come il BDNF.
Analisi post-mortem di pazienti depressi hanno rilevato una minore densità di tessuto gliale e neuronale.
Il farmaco NSI-189, che ha attività neurotrofica, ha spiccati effetti antidepressivi.Bilancio colinergico/adrenergico: la depressione è associata ad una iperattività colinergica con conseguente diminuzione del tono noradrenergico.Gli inibitori delle acetilcolinesterasi possono esacerbare sintomi depressivi. Antagonisti aceticolinici (muscarina, TCA) hanno effetto antidepressivo.Oppioidi: l'anedonia, uno dei sintomi della depressione, si crede sia dovuta ad un malfunzionamento del "sistema della ricompensa" che è modulato anche dal sistema oppioide. Lo stress induce il rilascio di dinorfina, la quale attiva i recettori k-oppioidi che inibiscono a loro volta il rilascio di dopamina.Gli agonisti k-oppioidi inducono depressione.Asse ipotalamo-ipofisi: la depressione è peggiorata dalla perdita di regolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi (HPA).Lo stress può precipitare sintomi depressivi in alcuni pazienti. Inoltre alcuni pazienti depressi mostrano una iperattività delle ghiandole surrenali e elevata concentrazione di CRF nel fluido cerebrospinale.Neuroinfiammazione: metabolismi pro-infiammatori e delle kinurenine sono attivati nel corso della depressione e contribuiscono alla sua patofisiologia.Farmaci immunosoppressori possono indurre depressione. Pazienti con patologie infiammatorie hanno una più alta incidenza di depressione.
Elevati livelli di marker infiammatori sono stati individuati nel tessuto nervoso di pazienti depressi. Gli antidepressivi sono in grado di esplicare attività antinfiammatoria.GABA: la depressione è associata con una diminuita attività del sistema gabaergico nei circuiti frontali.Alcuni pazienti con depressione mostrano diminuita quantità di GABA nel sistema nervoso centrale. Modulatori dell'attività gabaergica (neurosteroidi) sono in grado di esplicare effetti antidepressivi.
Approfondimento sull'ipotesi monoaminergica L'ipotesi parte dall'osservazione empirica che esistono sostanze in grado di alterare, ad esempio al rialzo, la concentrazione di alcuni neurotrasmettitori, di imitarne l'azione o di bloccarla, per cui possono indurre cambiamenti comportamentali e del tono dell'umore. L'ipotesi monoaminergica è dunque una teoria empirica secondo cui l'origine della depressione e dei disturbi d'ansia sarebbe da ricercarsi in una diminuzione della quantità di specifici neurotrasmettitori nel cervello, in particolare le cosiddette mono ammine (serotonina, dopamina e noradrenalina). Su questa osservazione si basa attualmente il razionale d'uso della maggior parte degli antidepressivi oggi in commercio, che infatti vanno per lo più ad alterare il livello di monoammine.
Gli antidepressivi sono in grado di alterare la concentrazione di neurotrasmettitori bloccando ad esempio i processi degradativi dei neurotrasmettitori (come gli IMAO), i processi di riciclo (inibitori del reuptake), imitando l'azione dei neurotrasmettitori su alcuni particolari recettori (agonisti) o di bloccarne l'azione (antagonisti). La specificità recettoriale per un farmaco antidepressivo è sinonimo di inibitore specifico; mentre la selettività recettoriale per un farmaco antidepressivo è sinonimo di inibitore selettivo.
Tuttavia, è stato dimostrato che la sola regolazione del tono monoaminergico non è sufficiente a spiegare l'efficacia terapeutica degli antidepressivi: oltre a modulare le monoammine, questi farmaci innescano direttamente o secondariamente a tale alterazione, altre modificazioni neurochimiche responsabili probabilmente della reale azione terapeutica (come l'induzione di fattori neurotrofici o la desensibilizzazione dei recettori delle monoammine).
Il ruolo della noradrenalina Il sistema noradrenergico è un sistema neurotrasmettitoriale diffuso nel SNC con funzioni prevalentemente di tipo modulatorio. I corpi cellulari dei neuroni adrenergici sono raggruppati nel ponte e midollo allungato. Questi neuroni innervano la corteccia, l'ippocampo ed il cervelletto. La noradrenalina viene rilasciata a distanza dal neurone bersaglio ed ha un ruolo nella motivazione e nell'attenzione.
Il ruolo della serotonina Il sistema serotoninergico è un diffusissimo sistema neurotrasmettitoriale del SNC che parte da un nucleo relativamente piccolo di neuroni (nuclei del raphe) e si estende a numerose aree del cervello. Ha funzioni neuromodulatorie di tipo inibitorio. La serotonina oltre al ruolo nella depressione è implicata in altri disturbi come comportamenti impulsivi, aggressività, disturbi alimentari, schizofrenia, oltre ad avere un ruolo importante nella regolazione del tono dell'umore, del sonno, dell'appetito, dell'emotività e della sessualità.
Il ruolo della dopamina La dopamina è strutturalmente simile alla noradrenalina. Agisce su cinque sottotipi di recettori (D1, D5; D2, D3, D4), raggruppati in due "famiglie" e tutti legati a proteine G. Ha un ruolo nella percezione della ricompensa, del piacere, della motivazione e della sessualità.
Teoria dello "squilibrio chimico" Alcuni studiosi sostengono che le informazioni pubblicizzate sui farmaci antidepressivi promuovano un messaggio inesatto, banalizzando ciò che fanno effettivamente:Lacasse JR, Leo J (December 2005). “”. PLoS Med. 2 (12): e392.doi:10.1371/journal.pmed.0020392. PMC . PMID parte della critica deriva dalla invalidazione del tema che gli antidepressivi agiscano riequilibrando presunti squilibri chimici cerebrali che sarebbero la causa della depressione. Al momento però non si possono ottenere dati di laboratorio sui livelli dei neurotrasmettitori nei soggetti depressi e tali da consentirne un monitoraggio continuo durante il trattamento: rimane quindi difficile raccogliere informazioni certe sul fatto che la causa del disturbo sia dovuta a uno squilibrio chimico e se il trattamento sia in grado di ripristinare il livello di un neurotrasmettitore carente. Senza queste informazioni, la teoria che tali farmaci possano causare squilibri chimici e stati cerebrali anormali, come alcuni studi riportano, andrà ulteriormente verificata.Moncrieff J, Cohen D (July 2006). “”.PLoS Med. 3 (7): e240. doi:10.1371/journal.pmed.0030240. PMC . PMID
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