Laureatosi in medicina ad Amsterdam nel 1927, compì un viaggio in Indonesia in qualità di medico di bordo. Ha scritto molte poesie e saggi, ma è noto soprattutto per la letteratura in prosa (52 romanzi, inoltre traduzioni, e molti racconti). Ha ricevuto quasi tutti i premi letterari olandesi, e per molti anni è stato candidato al Premio Nobel. Alcuni dei suoi romanzi sono apparsi anche al cinema o in televisione.
Insieme ad altri intellettuali olandesi, Vestdijk fu ostaggio durante l'occupazione tedesca, soprattutto perché non hanno aderito alla Camera della Cultura.
Simon Vestdijk ha sofferto di gravi depressioni fin dalla giovinezza.
Opere Kind tussen vier vrouwen (Un bambino fra quattro donne, scritto nel 1933, pubblicato nel 1972) Terug tot Ina Damman (Ritorno a Ina Damman, 1934) Else Böhler (Else Böhler, cameriera tedesca, 1935) Meneer Visser's hellevaart (La perdizione di Mister Visser, 1936) Il quinto sigillo, 1937 San Sebastiano, 1938 De nadagen van Pilatus (Gli ultimi giorni di Pilato, 1938) L'isola del rum, 1940 Aktaion onder de sterren (Atteone fra gli dei, 1941) Ierse nachten (Notti irlandesi, 1946) De Toekomst der Religie (Il futuro della religione, 1947) Pastorale 1943, 1948 De redding van Fré Bolderhey (La salvezza di frate Bolderhey, 1948) De kellner en de levenden (Il cameriere e i vivi, 1949) De koperen tuin (Il giardino di rame, 1950) Ivoren wachters (Guardiani d'avorio, 1951) Het glinsterend pantser (La brillante armatura, 1956) Il calice dell'amore, 1957 De ziener (Il veggente, 1959) Een moderne Antonius, 1960 Het wezen van de angst (L'essenza della paura, diss., scr. nel 1949, pubbl. nel 1968)
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