Lacido folico, o acido pteroil-monoglutammico, meglio noto come vitamina B9, è un composto chimico di formula C19H19N7O6 che in condizioni standard si presenta sottoforma di aghi o lamelle di colore giallo-arancione, inodore e insapore.
Storia ed etimologia Noto anche come vitamina M, folina o folacina, prende il nome dal latino folium (foglia).
Negli anni '30, Lucy Wills identificò un "nuovo fattore emopoietico" nel lievito e nel fegato, che curava l'anemia macrocitica tropicale negli esseri umani e l'anemia sperimentale nelle scimmie.
Janet Watson e William B. Castle chiamarono questa sostanza sconosciuta, che alla fine si sarebbe rivelata una forma di folato, "fattore Wills". Ulteriori studi dimostrarono che questa sostanza era attiva contro la pancitopenia nutrizionale nelle scimmie e l'anemia sperimentale nei pulcini, portando a varie denominazioni come vitamina M (scimmia) e vitamina B(c) (pulcino).
Altri fattori con attività di promozione della crescita per i microrganismi, come L. casei, ricevettero nomi provvisori, tra cui acido folico, in riconoscimento degli estratti derivati dalle verdure a foglia verde. Gruppi di ricerca farmaceutica concorrenti, guidati da Robert Stokstad presso i Lederle Laboratories e Joseph John Pfiffner presso il Parke-Davis Research Laboratory, isolarono indipendentemente fattori con le proprietà biologiche del fattore Wills e altri fattori correlati sconosciuti, tra cui l'acido folico. I Lederle Laboratories lo estrassero da una coltura batterica, mentre il Parke-Davis Laboratory lo ricavò dal lievito e dal fegato come un coniugato di folato.
La nuova vitamina fu poi cristallizzata, identificata chimicamente e sintetizzata come acido pteroilglutammico, prendendo il nome di acido folico tra il 1943 e il 1945. Ulteriori studi sull'acido folico monoglutammico e sul folato poliglutammico isolato dal lievito continuarono negli anni '50 e proseguono fino ai giorni nostri.
Caratteristiche strutturali e fisiche L'acido folico è un N-acil-amminoacido, una forma della vitamina B9 solubile in acqua, funzionalmente correlato all'acido pteroico. Contiene una struttura pteridinica collegata da un ponte metilenico all'acido para-aminobenzoico, che è unito tramite un legame peptidico all'acido glutammico.
I cristalli risultano stabili a una temperatura di 4 °C, mentre si scurisce e carbonizza a circa 250 °C. Il composto risulta:
insolubile in acetone, cloroformio, etere e benzene; leggermente solubile in metanolo, meno in etanolo e butanolo; relativamente solubile in acido acetico, fenolo, piridina e nelle soluzioni di idrossidi e carbonati alcalini solubile in acido cloridrico diluito caldo (HCl) e acido solforico (H₂SO₄) In caso d'incendio si possono formare gas e vapori combustibili, +CaratteristicheN. di atomi pesanti32N. di atomi stereogenici1N. di donatori di legami a idrogeno6N. di accettori di legami a idrogeno10N. di legami ruotabili9Massa monoisotopica441,13968135 uSuperficie polare209 ŲPressione di vapore6,2 x 10−20 Torr a 25 °CCostante della legge di Henry3,6 x10−33 atm m3/mol a 25 °CPotere rotatorio specifico +23° a 25 °C (c = 0,5 in una soluzione di idrossido di sodio 0,1 N)Sezione d'urto201,3 Ų [M+Na-2H]-
192 Ų [M-H]-
205,7 Ų [M+Na]+
196,2 Ų [M+H]+
Abbondanza e disponibilità La forma naturale dell'acido folico è rappresentata dai folati che sono naturalmente presenti in verdure a foglia verde, legumi, avocado, alcuni frutti, funghi, spinaci, lievito e graminacee. Nei cibi i folati esistono in varie combinazioni di residui poliglutammici diversi (tri, tetra, penta, epta) legati alla molecola di acido folico.
La biodisponibilità dei folati naturali dei cibi è minore di quella dell'acido folico sintetico (50%). Questa stima, che è usata per il calcolo della RDA giornaliere, è probabilmente calcolata per difetto. La biodisponibilità dei folati dipende dalla maggior presenza della loro forma in monoglutammati, piuttosto che poliglutammati.
L'assorbimento dei folati è accelerato dal glucosio e dal galattosio, mentre è compromesso da alcuni fattori alimentari: acidi organici, sotto forma di ioni come il citrato, il malato, l'ascorbato e il fitato, sostanze naturalmente presenti nel succo di arancia, hanno un leggero effetto inibitorio sull'azione delle GCPII. Una delle cause di scarso assorbimento è dovuta al fatto che le GCPII hanno un optimum di pH 6–7, quindi l'assunzione di cibi che possono alterare il pH intestinale può determinare un'incompleta deconiugazione dei folati poliglutammici in acido folico monoglutammico. +Contenuto medio di folati per porzioneProdotto μgFegato di manzo 215Germogli di soia172Germogli di piselli144Spinaci 131Fagioli dall'occhio nero 105Germogli di lenticchie100Cereali per la colazione 100Riso bianco 90Asparagi 89Cavoletti di Bruxelles 78Lattuga romana 64Avocado 59Spinaci 58Broccoli, senape 52Piselli 47Fagioli rossi 46Succo di pomodoro, granchio 36Succo d'arancia 35Arachidi, papaya 27Banana 24Uova 22 È stato documentato che mutazioni geniche del gene che codifica le GCPII possono determinare una perdita parziale dell'attività dello stesso enzima, con una conseguente perdita di efficacia dell'azione deconiugante sui residui glutammici dei folati e con una conseguente riduzione dell'assorbimento degli stessi. Tuttavia questa mutazione è molto rara nelle popolazioni.
In generale, va detto che la capacità di metabolizzazione da parte delle GCPII è ampiamente eccedente la necessità di deconiugazione dei poliglutammati assunti con la dieta.
Tra i fattori legati alla natura dei cibi che influenzano l'assorbimento dei folati vi è l'incompleto rilascio degli stessi dalle strutture cellulari di certe piante, per la presenza di legami covalenti tra le molecole del cibo e i folati presenti negli stessi; infatti, alcuni studi hanno dimostrato che la pre-digestione con trattamenti enzimatici o fisici degli spinaci migliora la biodisponibilità dei folati presenti negli stessi. La presenza di fibre non influenza l'azione delle GCPII.
I folati sono molecole idrosolubili e possono subire importanti perdite nell'acqua di cottura rispetto ai cibi crudi. La perdita dei folati dopo cottura per ebollizione è del 50-80% nei vegetali a foglia verde e nei legumi.
Al contrario, la presenza nei cibi di sostanze riducenti come l'acido ascorbico determinano un incremento della quota di acido folico trattenuto nei cibi durante la cottura. La perdita dei folati contenuti nei cibi può inoltre aumentare per la presenza di metalli (es. Fe2+).
Alcuni additivi alimentari comuni, come il nitrito di sodio, comportano la distruzione dei folati alimentari. I metodi di conservazione dei cibi tramite le radiazioni ionizzanti possono indurre una distruzione totale o parziale del contenuto vitaminico dei cibi anche se l'acido folico sembra aumentare, probabilmente per rottura dei legami con i poliresidui glutammici dei folati. La perdita durante la cottura dei cibi è in funzione anche della concentrazione di ossigeno presente. la stabilità dei folati, infatti, cresce in maniera inversamente proporzionale alla quantità di ossigeno presente nell'ambiente.
Reattività e caratteristiche chimiche I folati sono molto stabili in ambienti secchi e in assenza di luce e ossigeno. La perdita di stabilità dei folati è legata alla rottura del legame tra il C9-N10 che unisce il gruppo pteridinico e il gruppo PABA, al contrario questo legame risulta più stabile all'ossidazione nella molecola di acido folico per la presenza di un solo residuo glutammico.
Se posto alla luce, l'acido folico viene trasformato in xantopterinaldeide. Il composto si decompone anche in presenza di riboflavina. Una sospensione di 1 g di acido folico in 10 ml di acqua ha un pH compreso tra 4,0 e 4,8. Le soluzioni acquose preparate con bicarbonato di sodio hanno un pH compreso tra 6,5 e 6,8. Il composto risulta incompatibile con idrato di cloralio, solfato ferroso, sulfonamidi, mucillagine di acacia, sali di calcio solubili, preparazioni vitaminiche acide e sciroppi di ciliegia e lampone.
Spettri analitici 1H NMR 13C NMR 1H - 13C NMR MS-MS LC-MS UV IR FTIR Raman
Biochimica Si tratta di:
un cofattore essenziale per tutti gli enzimi coinvolti nelle reazioni di sintesi, riparazione e metilazione del DNA un cofattore essenziale per gli enzimi coinvolti nella sintesi dell'RNA un elemento essenziale per il metabolismo dell'omocisteina (rimetilazione) e di altre importanti reazioni biochimiche un elemento fondamentale per la sintesi dei principali neurotrasmettitori (noradrenalina, serotonina e dopamina) un elemento essenziale per l'ematopoiesi e la produzione dei globuli rossi
In particolare l'acido folico è necessario per la sintesi di purine, pirimidine e metionina, prima della loro incorporazione nel DNA o nelle proteine. L'acido folico è particolarmente importante durante le fasi di rapida divisione cellulare (infanzia, gravidanza, eritropoiesi) e svolge un ruolo protettivo nello sviluppo del cancro.Poiché l'acido folico non può essere sintetizzato dal corpo endogenamente, è necessario assumerlo attraverso la dieta e l'integrazione per prevenirne carenze. È presente a livello del fegato e del rene. Per poter essere utilizzato dall'organismo i folati devono essere ridotti dall'enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) nei cofattori diidrofolato (DHF) e tetraidrofolato (THF).
DHF e THF vengono trasportati nelle cellule mediante endocitosi mediata da recettori. Il processo di formazione di DHF e THF può essere interrotto da terapia anti-metabolita, come alcuni farmaci che inibiscono il DHFR e impediscono la sintesi del DNA nelle cellule a rapida divisione. Per questo motivo sia i bambini sia gli adulti necessitano di acido folico per produrre normalmente i globuli rossi e prevenire forme di anemia.
Patologie In generale, livelli sierici di folati inferiori a 5 ng/mL indicano una carenza di folati, mentre livelli inferiori a 2 ng/mL possono causare anemia megaloblastica. La perdita di acido folico si traduce in un arresto del ciclo cellulare dei cheratinociti in fase S, con un aumento conseguente del danno al DNA per aumento dell'incorporazione di uracile e conseguente perdita di vitalità cellulare.
Una carenza di acido folico può causare:M Grandolfo et al., Annual Conference 2009 – Network Italiano Promozione Acido Folico per la Prevenzione Primaria di Difetti Congeniti – Organizzato dall'Istituto Superiore di Sanità - Roma, 9 ottobre 2009 ISSN 0393-5620
malattie cardiovascolari anemie megaloblastiche deficit cognitivi difetti del tubo neurale o NTDs (es. spina bifida, anencefalia)
La prevenzione delle malformazioni fetali e dei DNT prevede l'assunzione di acido folico alle dosi raccomandate un mese prima e fino tre mesi o più dopo il concepimento. Il deficit di folati può accelerare o promuovere le malattie alcol correlate per l'incremento della concentrazione dell'omocisteina epatica e della S-adenosil omocisteina (SAH). Inoltre vi è anche un decremento del glutatione, della SAME e del rapporto SAME/SAH, per una sovraregolazione dei marker da stress del reticolo endoplasmatico, con un incremento di importanti geni pro-infiammatori come: l'AP-1 e il gene caspasi-12 e con decremento della DNA-metilazione complessiva. Inoltre, si ha anche un incremento della perossidazione lipidica con un incremento nella circolazione delle VLDL.
Diversi studi dimostrano l'utilità di una terapia adiuvante con l'acido folico nel maschio. Esiste infatti una relazione tra subfertilità maschile e femminile con lo stato nutrizionale e vitaminico dei soggetti. in particolare questa relazione è nota con gli alimenti ad azione antiossidante. È dimostrata una relazione tre le alterazioni geniche per gli enzimi del metabolismo dell'acido folico e lo stato di subfertilità di maschi.