Con l'espressione contenzioso di Kano si fa riferimento ad un insieme di casi giudiziari che vedono coinvolta la multinazionale farmaceutica Pfizer in seguito ad alcuni eventi accaduti nel 1996, quando – nel corso di una grave epidemia nella città di Kano, in Nigeria – diversi bambini furono oggetto di una sperimentazione umana non autorizzata.
Tale sperimentazione non era stata preventivamente concordata né con le competenti autorità nigeriane, né con i genitori. Gli interventi riguardarono bambini malati di meningite da meningococco, cui fu somministrata trovafloxacina – un antibiotico sperimentale – invece della ben più documentata terapia a base di ceftriaxone. Secondo le accuse mosse alla Pfizer, i decessi e le lesioni gravi registratisi in seguito alla sperimentazione sarebbero imputabili al protocollo usato; a sua difesa, la multinazionale sostiene che il proprio farmaco è risultato efficace almeno quanto la migliore terapia disponibile all'epoca dei fatti.
L'intera vicenda venne alla ribalta dell'opinione pubblica dopo un'inchiesta del Washington Post del dicembre 2000,, 2000. suscitando un notevole clamore a livello internazionale. Ad oggi il caso è oggetto di due controversie legali, una negli Stati Uniti ed una in Nigeria. Agli episodi di Kano è ispirata la trama del romanzo Il giardiniere tenace di John le Carré, dal quale è stato tratto anche un adattamento cinematografico.
Il contesto L'epidemia di meningite
Tra il gennaio e il giugno del 1996 una epidemia particolarmente grave di meningite meningococcica di tipo cerebrospinale (CSM) ebbe luogo nel distretto di Kano, situato nel nordest della Nigeria
La meningite meningococcica è provocata dal batterio Neisseria meningitidis ed è caratterizzata – dopo un periodo di incubazione variabile tra 1 e 10 giorni – da esordio improvviso, febbre, cefalea intensa, rigidità nucale, nausea, vomito e frequentemente esantema. Nei paesi in cui è endemica – com'è il caso della Nigeria e, più in generale, dell'Africa subsahariana – il 5-10% della popolazione può essere portatore asintomatico del batterio a livello delle prime vie respiratorie, facilitando perciò periodiche ricorrenze epidemiche della malattia.
In linea di principio, la strategia migliore contro la meningite consiste in un'adeguata campagna di vaccinazione; quando – per mancanza di opportune campagne di prevenzione con vaccini – si sviluppa la malattia, l'approccio terapeutico deve necessariamente prevedere una terapia antibiotica affiancata da adeguate misure di sostegno alle funzioni vitali del malato. La terapia parenterale con una cefalosporina di terza generazione rappresenta la terapia elettiva, quando non vi sono fenomeni di allergia o resistenze alla penicillina; in tal caso si deve ricorrere alla vancomicina.
Grazie alla terapia antibiotica, nella maggior parte dei casi si ottiene di solito una rapida guarigione senza postumi, con un tasso di mortalità complessivo che oscilla tra il 5 e il 10%.
Nel corso della grave epidemia che interessò il distretto di Kano nel 1996, si registrarono 109.580 casi con 11.717 morti, per un tasso di letalità pari al 10,7%. Fu la più grave epidemia di meningite verificatisi in Africa nel XX secolo, tanto che per porla sotto controllo furono necessari oltre tre mesi di sforzi congiunti da parte di una task force internazionale istituita dal Ministero federale della sanità, l'OMS, l'UNICEF, l'UNDP, Medici Senza Frontiere, la Croce Rossa Internazionale e numerose altre organizzazioni non governative. Lo studio che coinvolse 1.577 pazienti ricoverati nel reparto di infettivologia dell'ospedale di Kano, mostrò che l'84% delle persone infette erano di età non superiore a 20 anni e che, per la prima volta, furono colpiti i bambini di età minore o uguale a 2 mesi. Nonostante l'intervento, il tasso di letalità tra questo gruppo di pazienti fu pari al 9,1%, di poco inferiore a quello nazionale del 10,7%.
Il ruolo di Pfizer durante l'epidemia
Anche la Pfizer intervenne e donò medicinali, attrezzature e materiali vari per un importo superiore a 18 milioni di naira adatti per trattare le concomitanti epidemie di colera e morbillo. Propose inoltre alle autorità nigeriane la sperimentazione di un nuovo farmaco, la trovafloxacina, del quale era detentrice del brevetto, ma che non aveva ancora trovato conferma rispetto alle terapie già note e validate.
A tal fine, ricercatori della casa farmaceutica si recarono a Kano e realizzarono uno studio in aperto su 200 bambini. Nello studio la trovafloxacina (antibiotico di tipo chinolonico) veniva confrontata con il ceftriaxone (antibiotico di tipo cefalosporinico) considerato il gold standard della terapia della meningite meningococcica., 2001.
Il protocollo prevedeva una randomizzazione in aperto con due bracci, rispettivamente trovafloxacina e ceftriaxone.
Il ceftriaxone venne somministrato alla dose iniziale di 100 mg/kg, mentre le dosi successive vennero ridotte a 33 mg/kg. A proposito della posologia giornaliera nei bambini affetti da meningite, il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto che accompagna il farmaco negli Stati Uniti riporta quanto segue:
Lo stato dell'arte sulla trovafloxacina ante 1996
Dei 29 studi condotti sulla molecola fino al 1996, solo 4 erano su soggetti umani, mentre i restanti 25 lavori erano riferiti a studi in vitro di tipo microbiologico nei quali erano stati usati ceppi batterici di origine umana.
Verosimilmente, furono in totale meno di 100 i pazienti che ricevettero il trattamento con trovafloxacina nelle ricerche pubblicate fino a tutto il 1996.Hook, E.W. et al. considerarono 31 pazienti, affetti da gonorrea. Teng, R. et al. considerarono 20 volontari sani in uno studio clinico di fase II. Condussero successivamente un secondo studio su un numero imprecisato di volontari. Wise, R. et al. considerarono 8 volontari sani, in uno studio di dose finding (ricerca della dose ottimale). Di questi soggetti, 31 furono adulti affetti da gonorrea; gli altri, adulti e volontari sani. Nessuna delle ricerche indicate è riferita a soggetti con meno di 18 anni di età. Inoltre, prima di allora nessun caso di meningite umana in adulti o bambini era stato studiato con il farmaco e i dati sulla sua efficacia si riferivano solamente a prove in vitro su ceppi di batteri causa di meningite.
Inoltre, al 1996 gli studi di comparazione tra la trovafloxacina ed il ceftriaxone erano solo 5, tutti in vitro. Di essi, solo lo studio di París et al. del 1995, si riferisce ad un confronto su animali (conigli). Il lavoro si concludeva con la seguente raccomandazione:
Di contro, la Pfizer nelle sue memorie difensive del 2007 afferma che il Trovan era in fase avanzata di sviluppo ed era stato testato clinicamente in oltre 5.000 pazienti negli Stati Uniti, in Europa e altrove, sia in forma orale che per via endovenosa., 2007. Negli studi in vitro era stata rilevata una buona efficacia sul meningococco e una buona concentrazione nel liquido cefalorachidiano. Il farmaco inoltre era stato somministrato anche a bambini in due studi di farmacocinetica (dosaggio) che ne avevano mostrato l'adeguatezza., 2007. La Pfizer lo riteneva dunque adatto per il trattamento della meningite e la sperimentazione di Kano sarebbe stata proposta solo come ulteriore conferma della bontà del farmaco in vista di una sua successiva commercializzazione.
Lo stato dell'arte sulla trovafloxacina al 2010 Sono tre le metanalisi successive ai fatti che hanno portato alla vicenda giudiziaria che ha visto coinvolta la Pfizer e il suo antibiotico.
La prima metanalisi è di Williams e Hopkins dello Pfizer Central Research a Groton nel Connecticut che hanno condotto uno studio clinico nel 1998 su 1.257 soggetti con somministrazione parenterale e solo in 444 pazienti per via orale dopo aver proceduto tramite iniezioni; questi pazienti hanno subito una profilassi antibiotica pre-operatoria con una dose singola dell'antibiotico.Gli autori riportano che l'incidenza di eventi avversi seri dovuti al farmaco è stata inferiore all'1% dei pazienti trattati, similmente al gruppo trattato con il farmaco di controllo.
Nelle due metanalisi successive la trovafloxacina è stata usata come farmaco comparatore di altri antibiotici.
All'agosto 2010 non esiste alcuna linea guida che menzioni la trovafloxacina per il trattamento della meningite. La letteratura sulla molecola si compone di 725 pubblicazioni scientifiche, delle quali 46 che comparano la trovafloxacina ed il ceftriaxone.
Le ricostruzioni degli eventi Le ricostruzioni degli eventi proposte dai pubblici ministeri e dalla difesa nei processi intentati dalle famiglie delle vittime contro la Pfizer si discostano per alcuni dettagli fondamentali. In particolare, per l'interesse mostrato dalla compagnia nella cura degli infetti e per le autorizzazioni a procedere ricevute dal Governo nigeriano. Analizziamo nel seguito alcuni dettagli.
Conseguenze cliniche della sperimentazione sui pazienti
Durante la sperimentazione oggetto del caso 5 bambini sono morti e altri hanno avuto danni permanenti. L'accusa imputa tali decessi e gravi danni alla negligenza con la quale la casa farmaceutica avrebbe provveduto alle cure dei bambini. In particolare, il protocollo di sperimentazione previde - nel gruppo di controllo - il dosaggio minimo sufficiente di ceftriaxone, pari a 33 mg/kg di peso corporeo, a fronte di quello standard di 100 mg/kg di peso corporeo. I familiari non vennero tuttavia avvertiti che presso l'ospedale di Médecins Sans Frontières (Medici Senza Frontiere) i bambini avrebbero ricevuto gratuitamente il trattamento standard.
Secondo quanto riportato dal Washington Post, ai pazienti non responder - coloro sui quali il farmaco non sembrava avere effetto - il farmaco sperimentale non venne sospeso e sostituito dalla cura tradizionale, contrariamente alle regole etiche valide nelle sperimentazioni. Ciò sarebbe confermato in almeno un caso (Soggetto n. 6587-0069).
A queste accuse, la Pfizer replica che i decessi avuti sono da attribuire alla gravità della malattia e non ad una inefficacia specifica del farmaco e che anzi, essa ha agito al meglio delle conoscenze scientifiche disponibili e nel migliore interesse dei bambini coinvolti nello studio, senza mai mettere a rischio la salute dei pazienti. Inoltre, i risultati della sperimentazione avrebbero chiaramente dimostrato il successo del Trovan, con un tasso di sopravvivenza del 94,4% rispetto a quello globale dell'epidemia, inferiore al 90%.
Il comitato etico e il consenso informato Come già osservato, l'accusa ritiene che sia mancata una corretta informazione da parte della Pfizer nei confronti dei parenti e tutori dei bambini. In particolare sembrerebbe che essi non furono informati dei possibili effetti collaterali dei farmaci di tipo chinolonico, cui appartiene la trovafloxacina.
A ciò viceversa, la Pfizer risponde che i dettagli del processo sperimentale furono pienamente spiegati ai genitori e/o tutori dei bambini inclusi nello studio dagli infermieri del A Kano, AOS Infectious Disease Hospital (IDH). La partecipazione alla sperimentazione fu su base volontaria e fu ottenuto il consenso orale prima che ogni paziente fosse ammesso allo studio. Infine, in nessun momento i genitori o tutori furono separati dai bambini.
D'altra parte, l'indagine del Washington Post solleva dei dubbi sulle autorizzazioni a procedere che sarebbero state prodotte dalle autorità nigeriane. In particolare, la lettera di approvazione del comitato etico potrebbe essere stata scritta anche dopo un anno dall'inizio della stessa sperimentazione. Inoltre, il direttore sanitario del Aminu Kano Teaching Hospital riferì al Washington Post che la lettera di approvazione della ricerca da parte della struttura sanitaria era falsa; il medico che curò la ricerca, invece, dichiarò di ritenere "possibile" che questa lettera fosse stata scritta anche un anno dopo.