Biografia Nasce a Roma, figlia secondogenita di Andreina Ciapparoni e Roberto Mazzucco, anch'egli scrittore. Trascorre l'infanzia tra istituti per la riabilitazione dei bambini, palestre, campi sportivi di Monte Mario (come ginnasta e pallavolista) e teatri off di Trastevere, dove il padre allestisce i suoi spettacoli. Dopo aver conseguito la maturità classica al Liceo Mamiani, nel 1992 si laurea in Storia della Letteratura Italiana Moderna e Contemporanea presso la Sapienza con Biancamaria Frabotta (con cui era solita intrattenere, come ricorderà qualche decennio più tardi, «furibonde discussioni sul destino del romanzo»).Cfr. M. G. Mazzucco, Opere che passano come nuvole (ma lasciano ombra), in AA.VV., Il libro degli allievi. Per Biancamaria Frabotta, Roma, Bulzoni, 2016. Fra il 1988 e il 1990 frequenta il Centro Sperimentale di Cinematografia di Roma, e si diploma in sceneggiatura, dopo aver seguito saltuariamente anche i corsi di montaggio, costume, e fotografia. Esordisce nella narrativa nel 1992, con il racconto Seval, pubblicato dapprima sulla rivista Nuovi Argomenti e poi confluito nell’antologia Sotto il segno di Eros. Amore e sesso: otto racconti di scrittrici italiane (Marie Claire, 1993). Fra il 1995 e il 2002 collabora con l'Enciclopedia Treccani, come redattrice della sezione Letteratura e Spettacolo. Nel 1995 scrive, con il marito Luigi Guarnieri, Una pallida felicità. Un anno nella vita di Giovanni Pascoli, vincendo il concorso per opere teatrali inedite indetto dal Teatro Stabile di Torino. La commedia, prodotta dal Teatro Stabile di Torino per la regia di Walter Pagliaro, vince nel 1996 la Medaglia d'oro IDI come miglior opera drammatica italiana.
Nel 1996 pubblica il suo primo romanzo, Il bacio della Medusa, finalista al Premio Strega. A questo fanno seguito il romanzo La camera di Baltus, di argomento storico-artistico,Giorgio Barberi Squarotti, Mazzucco: nella camera di Baltus crudeltà, amori e alluvioni, Tuttolibri-La Stampa, 2 luglio 1998, p. 5. LaStampa.it. anch'esso finalista al Premio Strega, e Lei così amata, romanzo biografico su Annemarie Schwarzenbach,Sergio Pent, Viaggio e passione, droga e intelletto: ecco Annemarie, Tuttolibri-La Stampa, 15 aprile 2000, p. 3. LaStampa.it. tradotto in tedesco e in francese. Di Annemarie Schwarzenbach in seguito traduce la raccolta di racconti orientali La gabbia dei falconi (2007).
Fra il 1997 e il 2001 scrive svariati atti unici e radiodrammi a puntate per Radio Rai, Radio 2 e Radio 3, fra cui La vita assassina (1997), Requiem per la famosa scrittrice Mila B. (1998), Blunotte e Eros per Tre (con Luigi Guarnieri; 1998 e 1999), Dhulan - La sposa (2000), Vita da chef (2001, documentario). Con la regia di Wilma Labate e l'interpretazione di Valerio Binasco, Dhulan - La sposa vince nel 2001 il Prix Italia per il miglior radiodramma europeo e viene radiodiffuso in 7 paesi.
Del 2003 è il romanzo Vita, che reinventa in chiave fantastica e picaresca la vera storia di emigrazione in America del nonno paterno Diamante e dei suoi amici.Giovanni Tesio, Per Vita e Diamante l'America è come la Luna, Tuttolibri-La Stampa, 1º marzo 2003, p. 5. LaStampa.it.Corrado Augias, C'era una volta l'italiano d'America, la Repubblica, 13 marzo 2003, p. 40. Repubblica.it. Vincitore del Premio Strega, Vita ha grande fortuna anche all'estero:Francisco Solano, Leyendas de hoy, El País, 30 luglio 2005. ElPais.com.Keith Garebian, They All Came to America, The Globe and Mail, 3 settembre 2005. negli Stati Uniti è segnalato come New York Times Book Review editor's choice ed è incluso da Publishers Weekly tra i migliori dieci romanzi dell'anno, unico non in lingua inglese.
Nel 2005 pubblica Un giorno perfetto, romanzo corale che racconta ventiquattro ore nella vita di una dozzina di personaggi nella Roma contemporanea.Alberto Asor Rosa, Un giorno perfetto nelle viscere di Roma, la Repubblica, 19 novembre 2005, p. 52. Repubblica.it. Nel 2008 il libro diventa un film diretto da Ferzan Özpetek, con Isabella Ferrari e Valerio Mastandrea.
Le due opere successive sono dedicate alle vite del pittore veneziano Tintoretto e di sua figlia Marietta: del 2008 è il romanzo La lunga attesa dell'angelo, mentre del 2009 è il saggio biografico Jacomo Tintoretto & i suoi figli. Storia di una famiglia veneziana.
Nel 2011 ottiene il Premio Viareggio-Tobino alla carriera e il Premio De Sica per la letteratura. Nel 2012 pubblica Limbo, storia di una donna maresciallo sottufficiale degli Alpini, reduce da una drammatica missione in Afghanistan,Alberto Asor Rosa, Ritratto di signora soldato, la Repubblica, 27 marzo 2012, p. 57. Repubblica.it.]Ernesto Ferrero, La marescialla dell'Afghanistan, Tuttolibri-La Stampa, 31 marzo 2012 LaStampa.it. e anche Il bassotto e la Regina, che inaugura la produzione di letteratura per ragazzi.
Nel 2013 pubblica il romanzo Sei come sei. Nel 2016 è la volta di Io sono con te, mentre nel 2020 Melania Mazzucco ritorna al genere del romanzo storico con L'Architettrice. Nel 2021 pubblica Fuoco infinito. Tiepolo 1917 (Italo Svevo Edizioni) e nel 2022 esce per Einaudi Self-Portrait. Il museo del mondo delle donne.
Dal 1997 a oggi ha scritto articoli, reportage e racconti per il manifesto, Nuovi Argomenti, Il Messaggero, Il Sole 24 Ore, The New York Times, El País e la Repubblica.
Opere Narrativa Il bacio della Medusa, Milano, Baldini & Castoldi, 1996 ISBN 88-8089-092-1. La camera di Baltus, Baldini & Castoldi, 1998, ISBN 88-8089-335-1. Lei così amata, Milano, Rizzoli, 2000, ISBN 88-17-86311-4. Vita, Rizzoli, 2003, ISBN 88-17-87162-1. Un giorno perfetto, Milano, Rizzoli, 2005, ISBN 88-17-00727-7. Un giorno da cani, Milano, Corriere della Sera, 2007. La lunga attesa dell'angelo, Rizzoli, 2008, ISBN 978-88-17-02585-0. La storia di Re Lear, Torino-Roma, Scuola Holden-La Biblioteca di Repubblica-L'Espresso, 2011, ISBN 978-88-8371-349-1. Limbo, Torino, Einaudi, 2012, ISBN 978-88-06-20938-4. Il bassotto e la Regina, Einaudi, 2012, ISBN 978-88-06-21446-3. Sei come sei, Einaudi, 2013, ISBN 978-88-06-20946-9. Io sono con te. Storia di Brigitte, Einaudi, 2016, ISBN 978-88-06-23253-5. L'Architettrice, Einaudi, 2019, ISBN 978-88-062-0942-1. Fuoco infinito. Tiepolo 1917, Roma, Italo Svevo Edizioni, 2021, ISBN 978-88-943594-9-7. Silenzio. Le sette vite di Diana Karenne, Einaudi, 2024, ISBN 978-88-062557-2-5.
Teatro Dulhan - La sposa, Einaudi, 2023, ISBN 978-88-584440-4-7.
Traduzioni Annemarie Schwarzenbach, La gabbia dei falconi. Tredici racconti orientali, traduzione e postfazione di M. G. Mazzucco, Milano, BUR, 2007, ISBN 978-88-17-01684-1. Saggistica Jacomo Tintoretto e i suoi figli. Storia di una famiglia veneziana, Rizzoli, 2009, ISBN 978-88-17-03038-0. "Le nuvole e l'oro. Tintoretto alla Sala dell'Albergo". In Grazia Fumo e Dino Chinellato (a cura di), Tintoretto svelato. Il soffitto della Sala dell'Albergo nella Scuola Grande di San Rocco, Milano, Skira, 2010, ISBN 978-88-572-0660-8, pp. 19–27. "Mani di pietra e mani di carta. Tre generazioni d'italiani d'America". In Margherita Ganeri, L'America italiana, Editrice Zona, 2010, ISBN 978-88-6438-106-0, pp. 7–28; "Il più arrischiato pittore del mondo". In Vittorio Sgarbi (a cura di), Tintoretto, catalogo della mostra alle Scuderie del Quirinale (25 febbraio-10 giugno 2012), Milano, Skira, 2012, ISBN 978-88-572-1355-2, pp. 1–11.
Self-Portrait. Il museo del mondo delle donne, Torino, Einaudi, 2022, ISBN 9788806257781. Articoli e contributi vari La vita assassina, radiodramma, Rai Eri, 1997, ISBN 88-397-0989-4. Blu notte, originale radiofonico in 30 puntate (con Luigi Guarnieri), Rai Eri, 2001, ISBN 88-397-1148-1. «Ricordandosi della sua misericordia», in Rosetta Stella (a cura di), Sul Magnificat, Marietti, 2001, ISBN 88-211-8511-7, pp. 233–244. «Loro», in Benedetta Centovalli (a cura di), Patrie impure: Italia, autoritratto a più voci, Milano, Rizzoli, 2003, ISBN 88-17-87107-9, pp. 107–119. L'anno marziano o Il compleanno della tigre, edizione non commerciale, Telecom, 2004. Il sogno svanito di un italiano rispettoso della legge, Corriere della Sera, 12 settembre 2004, p. 33Il sogno svanito di un italiano rispettoso della legge Corriere.it.; Io sono uno scrittore. Omaggio a L'isola di Arturo di Elsa Morante, edizione non commerciale, Telecom, 2005. «Eccomi qui immortale», Introduzione a Jane Austen, Orgoglio e pregiudizio, Milano, BUR, 2006, ISBN 88-17-01154-1, pp. 5–19. «Le persone che incontri in sogno», in AA.VV., Leggere Roma, Fandango, 2006, ISBN 88-6044-018-1, pp. 53–63. «L'ultima partita della signora B.», in AA.VV., Azzurri. Scrittori italiani raccontano il mito della Nazionale, Milano, Rizzoli, 2006, ISBN 88-17-01183-5, pp. 77–93; «John Fante: l'arte della fame», Introduzione a John Fante, La grande fame, Torino, Einaudi, 2007, ISBN 978-88-06-17139-1, pp. V-XXIII. Prefazione a Paula Fox, Il vestito della festa, Roma, Fazi, 2007, ISBN 978-88-8112-805-1, pp. 7–9. «La casa della letteratura», in AA.VV., La mia Olanda/Denken aan Holland, Libreria Bonardi, 2007, pp. 146–155. L'uomo che insegnava la vita con un pallone, Corriere della Sera, 21 febbraio 2010, p. 37L'uomo che insegnava la vita con un pallone. Corriere.it.. «I bei resti. Voci dal silenzio», in Andrea Matucci e Simona Micali (a cura di), I colori della narrativa. Studi offerti a Roberto Bigazzi, Aracne Editrice, 2010, ISBN 978-88-548-3479-8, pp. 293–310. «Suor Virginia Maria de Leyva detta Gertrude, monaca di Monza», in AA.VV, Ti vengo a cercare. Interviste impossibili, Torino, Einaudi, 2011, ISBN 978-88-06-20745-8, pp. 327–340. «I giorni della passione», Prefazione a Magda Ceccarelli De Grada, Giornale del tempo di guerra. 12 giugno 1940-7 maggio 1945, Bologna, Il Mulino, 2011, ISBN 978-88-15-23321-9, pp. 7–24. Black Iris (Iris nero): un incontro con Georgia O’Keeffe, in Georgia O’Keeffe, catalogo della mostra a cura di Barbara Buhler Lynes, Roma, Palazzo Cipolla, Monaco Kunsthalle, Helsinki Art Museum 4 ottobre 2011 – 9 settembre 2012, Skira, 2011, ISBN 978-88-572-1149-7. Franz e il suo doppio. I gemelli Liszt, in «Notiziario della Banca Popolare di Sondrio», n. 115, aprile 2011. Il Veneto sopra le righe, in Veneto, a cura di Marino Zorzi, Istituto dell’Enciclopedia Italiana Treccani, 2012. Articolo determinativo femminile, prefazione a Paola Di Nicola, La giudice. Una donna in magistratura, Ghena, 2012. «Tintoretto a Roma», in Notiziario della Banca Popolare di Sondrio, 118, aprile 2012, pp. 112–115. «Una donna pericolosa», Postfazione a Edna Ferber, So Big. Una storia americana, Milano, BUR, 2012, ISBN 978-88-17-05766-0. Eccomi qui immortale, prefazione a Jane Austen, Orgoglio e pregiudizio, Rizzoli, Milano 2013. La statua di argilla. La scrittura e la manutenzione della memoria, in Il letterato e lo storico. La letteratura creativa come storia, Franco Angeli, Milano 2013 A solitary soul, introduzione a Kate Chopin, Il risveglio, Nova Delphi, Roma 2014 All’ombra dell’ulivo saraceno, nota a Andrea Camilleri, La gita a Tindari, Sellerio, 2014. Il canto per ferro e sabbia, in Terra è cielo, catalogo della opere di Vittorio Buset, a cura di Marifulvia Matteazzi Alberti, Sartore, Fontaniriva (PD) 2014 La sfinge e la fanciulla: femminile letali nell’immaginario del tardo Ottocento , in Il demone della modernità. Pittori visionari all’alba del secolo breve, catalogo della mostra omonima Rovigo, Palazzo Roverella 14 febbraio – 14 giugno 2015, Marsilio, 2015. Natura morta con pasta, telline e cicoria, In Novel of the world, Fondazione Arnoldo e Alberto Mondadori, Milano 2015 Il pittore e la trasteverina, in «Notiziario della Banca Popolare di Sondrio», n. 128, agosto 2015 Opere che passano come nuvole (ma lasciano ombra), in AA. VV, Il libro degli allievi. Per Biancamaria Frabotta, Bulzoni, 2016. Epicentro. Un epicedio per Castelsantangelo sul Nera, In «Notiziario della Banca Popolare di Sondrio», n. 133, aprile 2017.