La carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (abbreviato in G6PD-carenza) o favismo è un quadro patologico ereditario legato al cromosoma X (X-linked) caratterizzato da un deficit funzionale o quantitativo della glucosio-6-fosfato deidrogenasi (abbreviato in G6PD o G6PDH), un enzima chiave della via dei pentoso fosfati. La G6PD-carenza costituisce il difetto enzimatico più comune nella specie umana.
La carenza enzimatica è espressa principalmente nella linea cellulare eritroide, da cui si sviluppano i globuli rossi, e, in grado minore, nelle altre cellule ematiche. Per tale ragione, le principali manifestazioni legate alla deficienza enzimatica rientrano nella sfera ematologica: gli individui che ne sono affetti possono infatti manifestare anemia emolitica non immune in risposta a numerose cause, più comunemente infezioni o esposizione a determinate sostanze chimiche o farmaci.
La carenza di G6PD è strettamente legata al favismo, una manifestazione clinica caratterizzata da una crisi emolitica in risposta al consumo di fave. Il termine "favismo" è stato impiegato anche per indicare la carenza di questo enzima; si tratta però di una terminologia impropria, dal momento che non tutte le persone affette da questo disturbo manifesteranno una reazione clinicamente osservabile al consumo di questi legumi.
Epidemiologia e storia
La carenza di G6PDH è il più comune deficit enzimatico umano, presente in oltre 400 milioni di persone nel mondo. Gli individui di etnia africana, mediorientale e asiatica meridionale presentano la maggiore prevalenza, forse perché questa deficienza enzimatica conferisce a tali popolazioni una maggiore resistenza alla malaria, in particolare a quella causata dal Plasmodium falciparum; una correlazione simile esiste anche tra malaria e anemia falciforme o talassemia.
Tra le varie mutazioni implicate nella G6PD-carenza, solo due varianti causano la maggior parte delle anemie emolitiche clinicamente rilevabili: la variante G6PD− e la G6PD-Mediterranea; la prima è presente nel 10% degli afroamericani; la seconda è più diffusa nelle regioni mediterranee dell'Asia.. La ragione della maggior frequenza di queste mutazioni negli individui appartenenti a tali etnie può essere spiegata tenendo in considerazione che gli eritrociti G6PD-carenti parassitati dal plasmodio vengono più rapidamente eliminati dal sistema reticoloendoteliale presente a livello splenico. Pertanto, la mutazione costituisce nelle zone di origine di tali individui, ove la malaria è endemica, un notevole vantaggio evolutivo conferendo agli individui portatori una migliore idoneità biologica (fitness)Gabrielle Hatfield, review of Frederick J. Simoons, Plants of Life, Plants of Death, University of Wisconsin Press, 1999. ISBN 0-299-15904-3. In Folklore 111:317-318 (2000). at JSTOR.
Il favismo è una manifestazione clinica della G6PD-carenza conosciuta sin dall'antichità. È noto il divieto pitagorico di cibarsi di fave; per tale divieto esistono due possibili spiegazioni, una materialista e l'altra strutturalista. La prima è collegata proprio al favismo, che secondo studi medici era particolarmente diffuso nella zona del CrotoneseGerald Hart, Descriptions of blood and blood disorders before the advent of laboratory studies. British Journal of Haematology, 2001, 115, 719-728.; la seconda fa riferimento a credenze antiche, messe in luce da Lévi-Strauss, secondo cui le fave erano considerate connesse al mondo dei morti, della decomposizione e dell'impurità dalle quali il filosofo si deve tenere lontano.
La moderna comprensione di questa condizione iniziò con l'analisi dei pazienti che manifestavano sensibilità alla primachina. La scoperta della G6PD-carenza è strettamente correlata ai test effettuati somministrando primachina su volontari prigionieri dellIllinois State Penitentiary, studi oggi non più effettuabili. Ad alcuni prigionieri fu somministrata una dose di questo farmaco antimalarico; alcuni di questi svilupparono una anemia emolitica, altri non ebbero conseguenze. In seguito a studi condotti sul meccanismo di sviluppo di questa crisi emolitica tramite test al cromo-51 si comprese definitivamente che l'effetto emolitico della primachina era dovuto ad un difetto intrinseco degli eritrociti.
Tutti gli individui favici mostrano G6PD-carenza, ma non tutti i G6PD-carenti mostrano favismo: ad esempio, in un piccolo studio in cui è stato preso un campione di 757 maschi sauditi, oltre il 42% di essi mostrò di possedere almeno una variante di G6PD carenza, ma nessuno di essi mostrò i segni e i sintomi del favismo.
Eziologia
La carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi è un carattere recessivo legato al cromosoma X. Il gene che codifica per l'enzima ha un'estensione di 18,5 kilobasi e si trova nel locus Xq28.
Sono note diverse centinaia di mutazioni del gene della G6PD, che possono determinare o una minore sintesi della proteina o, più frequentemente, la sintesi di un enzima instabile o meno affine per il suo substrato. La maggior parte di queste varianti non causa disturbi degni di rilievo eccetto le già menzionate G6PD− e G6PD-Mediterranea. In seguito alla traduzione di queste due varianti del gene si produce una proteina mal ripiegata, maggiormente suscettibile alla degradazione proteolitica; la loro emivita risulta dunque inferiore se confrontata con la variante normale più comune, la G6PD B. Dal momento che i globuli rossi maturi, in quanto privi di nucleo, non possono sintetizzare nuove proteine, l'attività delle varianti G6PD− e G6PD-Mediterranea, in partenza deficitaria, si riduce rapidamente con l'invecchiamento degli eritrociti, raggiungendo livelli inadeguati a proteggerli dallo stress ossidativo; per questa ragione, i globuli rossi più vecchi sono più suscettibili all'emolisi rispetto alle emazie più giovani.
L'Organizzazione mondiale della sanità classifica le varianti geniche della G6PD in cinque classi, di cui le prime tre identificano stati di deficienza. Classe I: deficienza grave (attività enzimatica <10%) con anemia emolitica cronica (non sferocitica); Classe II: deficienza grave (attività enzimatica <10%), con emolisi intermittente; Classe III: deficienza lieve (attività 10-60%), emolisi solo se esposti ad ossidanti; Classe IV: variante non deficitaria, nessuna conseguenza clinica; Classe V: attività enzimatica incrementata, nessuna conseguenza clinica.
Di seguito sono riportate le varianti e mutazioni più conosciute e descritte:
{|width="95%" class="wikitable" !colspan="4" align="center" bgcolor="#FACEDA"| Varianti o mutazioni !colspan="3" align="center" bgcolor="#FACEDA"| Gene !colspan="3" align="center" bgcolor="#FACEDA"| Proteina |- !Designazione !Nome breve !IsoformaG6PD !OMIM-Code !Tipo !Nucleotidesostituito !Posizione !Posizione !Sostituzioneamminoacidica !Modifica funzionale |- |valign="top"|G6PD-A(+) |valign="top"|Gd-A(+) |valign="top"|G6PD A |valign="top"|+305900.0001 |valign="top"|Polimorfismo |valign="top"|A→G |valign="top"|376(Esone 5) |valign="top"|126 |valign="top"|Asparagina→Acido aspartico (ASN126ASP) |valign="top"|Nessun effetto (variante) |- |valign="top"|G6PD-A(-) |valign="top"|Gd-A(-) |valign="top"|G6PD A |valign="top"|+305900.0002 |valign="top"|Sostituzione nucleotidica |valign="top"|G→A |valign="top"|376(Esone 5)e202 |valign="top"|68e126 |valign="top"|Valina→Metionina (VAL68MET)Asparagina→Acido aspartico (ASN126ASP) |valign="top"| |- |valign="top"|G6PD-Mediterranea |valign="top"|Gd-Med |valign="top"|G6PD B |valign="top"|+305900.0006 |valign="top"|Sostituzione nucleotidica |valign="top"|C→T |valign="top"|563(Esone 6) |valign="top"|188 |valign="top"|Serina→Fenilalanina (SER188PHE) |valign="top"|Deficienza di classe II |- |valign="top"|G6PD-Canton |valign="top"|Gd-Canton |valign="top"|G6PD B |valign="top"|+305900.0021 |valign="top"|Sostituzione nucleotidica |valign="top"|G→T |valign="top"|1376 |valign="top"|459 |valign="top"|Arginina→Leucina (ARG459LEU) |valign="top"|Deficienza di classe II |- |valign="top"|G6PD-Chatham |valign="top"|Gd-Chatham |valign="top"|G6PD |valign="top"|+305900.0003 |valign="top"|Sostituzione nucleotidica |valign="top"|G→A |valign="top"|1003 |valign="top"|335 |valign="top"|Alanina→Treonina (ALA335THR) |valign="top"|Deficienza di classe II |- |valign="top"|G6PD-Cosenza |valign="top"|Gd-Cosenza |valign="top"|G6PD B |valign="top"|+305900.0059 |valign="top"|Sostituzione nucleotidica |valign="top"|G→A |valign="top"|1376 |valign="top"|459 |valign="top"|Arginina→Prolina (ARG459PRO) |valign="top"|Attività della G6PD<10% (gran parte dei pazienti). |- |valign="top"|G6PD-Mahidol |valign="top"|Gd-Mahidol |valign="top"|G6PD |valign="top"|+305900.0005 |valign="top"|Sostituzione nucleotidica |valign="top"|G→A |valign="top"|487(Esone 6) |valign="top"|163 |valign="top"|Glicina→Serina (GLY163SER) |valign="top"|Deficienza di classe II |- |valign="top"|G6PD-Orissa |valign="top"|Gd-Orissa |valign="top"|G6PD |valign="top"|+305900.0047 |valign="top"|Sostituzione nucleotidica |valign="top"| |valign="top"| |valign="top"|44 |valign="top"|Alanina→Glicina (ALA44GLY) |valign="top"|Colpisce il sito di legame per l'NADP. Maggiore stabilità rispetto alle altre varianti. |- |valign="top"|G6PD-Asahi |valign="top"|Gd-Asahi |valign="top"|G6PD A- |valign="top"|+305900.0054 |valign="top"|Sostituzione nucleotidica (diversi nn) |valign="top"|A→G±G→A |valign="top"|376(Esone 5)202 |valign="top"|12668 |valign="top"|Asparagina→Acido aspartico (ASN126ASP)Valina→Metionina (VAL68MET) |valign="top"|Deficienza di classe III.
Fisiopatologia
La glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è un enzima coinvolto nella via metabolica dei pentoso fosfati (nota anche come shunt dell'esoso monofosfato o HMP pathway, illustrata schematicamente nell'immagine accanto). L'enzima catalizza la reazione di ossidazione del glucosio-6-fosfato in 6-fosfoglucono-δ-lattone, reazione che costituisce la tappa limitante di questa catena metabolica che ha lo scopo di produrre pentosi fosfati per la sintesi degli acidi nucleici e reintegrare il pool cellulare della forma ridotta del coenzima nicotinamide adenina dinucleotide fosfato (NADPH). L'NADPH fornisce il potere riducente necessario per riconvertire il glutatione ossidato (GSSG) in glutatione ridotto (GSH), una molecola necessaria per neutralizzare i radicali liberi in grado di causare un danno ossidativo.
Lo shunt dell'esoso monofosfato è l'unica sorgente di GSH per i globuli rossi. Il loro ruolo di portatori di ossigeno li espone costantemente al rischio di danno da parte delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), danno normalmente scongiurato dalla presenza di GSH in adeguate quantità. La carenza di G6PD risulta dunque in una minore riserva di GSH, motivo per il quale gli eritrociti degli individui G6PD carenti esauriscono più rapidamente le loro riserve di glutatione ridotto esponendoli al rischio di anemia emolitica in stati di stress ossidativo. Stati di questo tipo si raggiungono in corso di infezioni, a causa dell'elevata quantità di ROS liberate dai leucociti durante la risposta infiammatoria, oppure in seguito all'introduzione di farmaci o sostanze chimiche (si veda il paragrafo Terapia e prevenzione) al cui metabolismo si associa la produzione di specie ossidanti.
La deficienza di G6PD nella via alternativa causa un accumulo di glucosio ed un incremento dei prodotti irreversibili di glicazione avanzata (AGE, advanced glycosylation end products). La riduzione delle riserve di NADPH in seguito alla G6PD-carenza si ripercuote anche sulla produzione dell'ossido di azoto (NO). L'alta prevalenza di diabete mellito di tipo 2 ed ipertensione arteriosa negli Afro-Caraibici può essere messa direttamente in relazione con l'elevata incidenza della G6PD-carenza in queste popolazioni.