La sclerosi laterale amiotrofica (o SLA), chiamata anche malattia dei motoneuroni, malattia di Lou Gehrig (dal nome di un giocatore di baseball, la cui malattia nel 1939 sollevò l'attenzione pubblica) o malattia di Charcot, è una malattia neurodegenerativa progressiva del motoneurone, che colpisce selettivamente i motoneuroni, sia centrali ("I motoneurone", a livello della corteccia cerebrale), sia periferici ("II motoneurone", a livello del tronco encefalico e del midollo spinale).
La SLA è caratterizzata da rigidità muscolare, contrazioni muscolari e graduale debolezza a causa della diminuzione delle dimensioni dei muscoli. Ciò si traduce in difficoltà di parola, della deglutizione e, infine, della respirazione.
In gran parte del mondo, i tassi epidemiologici di SLA sono sconosciuti. In Europa e negli Stati Uniti, la malattia colpisce circa 2 persone ogni individui all'anno. Nel 90%-95% dei casi la causa non è nota. Circa il 5%-10% dei casi sono ereditati dai genitori e circa la metà di questi sono dovuti a uno di due geni specifici.
La malattia di solito incomincia intorno all'età di 60 anni e, nei casi ereditati, circa una decina di anni prima. La diagnosi si basa sull'osservazione di segni e sintomi presentati dal paziente e su alcuni esami diagnostici eseguiti per escludere altre possibili cause.
Non esiste una cura nota per la SLA. Un farmaco chiamato riluzolo può prolungare l'aspettativa di vita di circa due o tre mesi. La ventilazione artificiale può comportare sia una migliore qualità, sia una maggiore durata della vita. La sopravvivenza media dall'esordio al decesso può variare dai tre ai quattro anni; circa il 10% sopravvive più di 10 anni, mentre il 5% raggiunge o supera i 20 anni dalla diagnosi. La maggior parte muore per insufficienza respiratoria.
La prima descrizione della malattia risale almeno al 1824 da parte di Charles Bell. Nel 1869, il collegamento tra i sintomi e i problemi neurologici sottostanti sono stati descritti da Jean-Martin Charcot, che nel 1874 incominciò a usare il termine sclerosi laterale amiotrofica. La condizione divenne nota nel XX secolo quando colpì il giocatore di baseball Lou Gehrig e successivamente quando Stephen Hawking (colpito da una rara forma di SLA giovanile e sopravvissuto 55 anni dalla diagnosi) guadagnò la fama per i suoi meriti scientifici.
Etimologia del nome
Il termine "amiotrofica" deriva dalla parola greca amyotrophia: a- è un alfa privativo, con -myo- ci si riferisce a "muscolo", e trophia significa "nutrimento"; "amiotrofica" significa quindi "nessun nutrimento muscolare", descrivendo la caratteristica atrofia del tessuto muscolare in disuso del malato. "Laterale" identifica le aree nel midollo spinale di una persona dove si trovano le cellule nervose interessate. La degenerazione in quest'area porta a cicatrici o indurimenti ("sclerosi").
Nei paesi del Commonwealth e in Irlanda, viene comunemente utilizzato il nome motor neurone disease, MND, che in italiano significa "malattia del motoneurone".
La sclerosi laterale amiotrofica viene talvolta chiamata "malattia di Charcot" poiché Jean-Martin Charcot fu il primo a correlare i sintomi clinici con la patologia osservata in sede di autopsia. Il termine è ambiguo e può confondersi con la malattia di Charcot-Marie-Tooth e la neuro-osteoartropatia di Charcot. Storia
Le prime descrizioni della malattia risalgono almeno al 1824, relativamente a quelle fatte dal medico Charles Bell. Nel 1850, François-Amilcar Aran fu il primo a descriverla come un disturbo che chiamò "atrofia muscolare progressiva", una forma di sclerosi laterale amiotrofica in cui vengono colpiti solo i neuroni motori inferiori. Nel 1869, Jean-Martin Charcot correlò per la prima volta i sintomi con i problemi neurologici sottostanti e introdusse il termine "sclerosi laterale amiotrofica" (SLA) in un suo documento risalente al 1874. La sindrome del braccio flagellante, una variante locale della SLA, fu descritta per la prima volta da Alfred Vulpian nel 1886, mentre nel 1918 fu la volta di una variante che colpisce le gambe, descritta da Pierre Marie e dal suo studente Patrikios. La sclerosi laterale amiotrofica divenne celebre negli Stati Uniti nel 1939, quando la carriera del leggendario Lou Gehrig venne interrotta da questa condizione che lo portò alla morte due anni più tardi.
Nel 1945, i medici della marina statunitense rivelarono che la SLA aveva una prevalenza 100 volte maggiore tra gli Chamorro di Guam rispetto che nel resto della popolazione mondiale. Nel 1956 la variante di SLA endemica di Guam venne chiamata "sclerosi laterale amiotrofica / complesso di demenza parkinsonismo" (SLA/PDC), poiché questa condizione presentava i sintomi tipici della SLA accompagnati da quelli del parkinsonismo; il nome nella lingua locale è "malattia lytico-bodig di Guam". Nonostante siano stati eseguiti diversi studi genetici e ambientali, la causa di ALS/PDC rimane tutt'oggi sconosciuta. I dati di prevalenza raggiunsero il picco nei primi anni 1950 e in seguito diminuirono costantemente; nel 1985 l'incidenza della SLA / PDC a Guam era più o meno la stessa del resto del mondo.
Il primo gene a essere associato alla SLA fu SOD1, identificato nel 1993. Era la prima volta che l'analisi del linkage riusciva a identificare la causa genetica di un raro disturbo neurodegenerativo.
Nel dicembre 1995, il riluzolo divenne il primo farmaco approvato dalla Food and Drug Administration per la SLA. Fu poi approvato in Europa nel 1996 e in Giappone nel 1998. Nel 2006, è stato scoperto che la proteina TDP-43 è un componente importante dei corpi di inclusione che si possono osservare sia nella SLA sia nella demenza frontotemporale (FTD), fornendo prove che l'ALS e l'FTD sono parte di un quadro patologico comune. Ciò ha portato alla scoperta, nel 2008, che le mutazioni in TARDBP, il gene che codifica TDP-43, sono una causa della SLA familiare. Nel 2011, le espansioni ripetute non codificanti in C9orf72 sono risultate essere una delle principali cause di SLA e di FTD. L'edaravone è stato approvato per il trattamento della SLA in Giappone e Corea del Sud nel 2015 e negli Stati Uniti nel 2017. In Italia l'Agenzia italiana del farmaco, con la determina n. 819/2018 del 23 maggio 2018 pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 28 maggio 2018, ha stabilito l'inserimento dell'edaravone tra i farmaci somministrabili interamente a carico del Sistema Sanitario Nazionale, con prescrizione del farmaco eseguibile solo da parte del neurologo ed esclusivamente verso pazienti aventi idonee caratteristiche clinico-funzionali (ossia una disabilità moderata e una buona funzionalità respiratoria).
Epidemiologia La SLA è una patologia rara, con un'incidenza di 2-3 casi ogni individui all'anno mentre la prevalenza è di 6-8 casi per individui, principalmente sporadica. Le forme familiari sono circa il 5-10% del totale. Si presenta più frequentemente negli uomini che nelle donne ed è estremamente rara dopo gli 80 anni.
Un'alta incidenza è stata riportata in Nuova Guinea Occidentale, nella penisola di Kii del GiapponeS. Kuzuhara, Y. Kokubo P3-146Marked increase of parkinsonism-dementia (P-D) phenotypes in the high incidence amyotrophic lateral sclerosis (ALS) focus in the Kii peninsula of Japan. Alzheimer's and Dementia, Volume 2, Issue 3, Pages S417-S417. e, in una forma associata a demenza e parkinsonismo, anche presso i chamorro dell'isola di Guam. Un'inchiesta, condotta tra il 2004 e il 2008 dal procuratore torinese Raffaele Guariniello, ha accertato 51 casi di SLA su calciatori italiani presi in esame. Uno studio su circa 7 325 calciatori italiani professionisti di serie A e B attivi fra il 1980 e il 2001 ha identificato 5 casi di SLA, con un rischio pari a 6,5 volte rispetto alla popolazione generale. In tale studio è stato anche osservato che i calciatori sviluppavano la SLA a un'età media di 43 anni, rispetto a un'età media di circa 65 anni nei casi di SLA non calciatori. Sono stati riportati anche casi di coniugi affetti dalla stessa malattia nel Sud della Francia.
Eziologia L'eziopatogenesi è sconosciuta, ma verosimilmente si tratta di una malattia a origine multifattoriale.
Attualmente le ipotesi più accreditate per spiegare la degenerazione neuronale sono due: un danno di tipo eccitotossico, dovuto a un eccesso di glutammato, derivante dalla trasformazione di metionina, e un danno di tipo ossidativo, dovuto a uno squilibrio tra sostanze ossidanti e sostanze riducenti nel microambiente che circonda i motoneuroni colpiti.
Un importante passo avanti verso una soluzione della questione si ebbe nel 1993, quando alcuni scienziati scoprirono che mutazioni nel gene che produce la superossido dismutasi Cu/Zn (nota anche come enzima SOD1) erano associate con alcuni casi di SLA familiare (~20%). Questo enzima ha funzione antiossidante, in quanto riduce il livello di ione superossido (O2−) un radicale libero tossico prodotto durante il metabolismo ossidativo cellulare capace di alterare le proteine, le membrane e il DNA stesso. Anche se non è ancora chiaro come la mutazione del gene SOD1 porti alla degenerazione del motoneurone, i ricercatori hanno ipotizzato che un accumulo di radicali liberi possa risultare da un funzionamento difettoso di questo gene. La ricerca più attuale indica che la morte del motoneurone non è probabilmente un risultato della perdita o della compromissione dell'attività della dismutasi, suggerendo che la SOD1 mutante induca tossicità in qualche altro modo. Gli studi con topi transgenici hanno portato a una serie di teorie circa il ruolo della SOD1 nella sclerosi laterale amiotrofica familiare per il mutante SOD1. I topi completamente privi del gene SOD1 non sviluppano abitualmente SLA, anche se manifestano un'accelerazione dell'atrofia in rapporto all'età del muscolo (sarcopenia) e una ridotta durata di vita. Inoltre, l'aggregazione di proteine è risultata essere una caratteristica patologica comune sia alla SLA familiare sia a quella sporadica. Nei topi con mutante SOD1, aggregati (accumuli di proteina mal ripiegata) del mutante SOD1 sono stati trovati soltanto in tessuti malati e maggiori quantità sono state rilevate durante la degenerazione del motoneurone. Si suppone che l'accumulazione aggregata del mutante SOD1 svolga un ruolo nell'interruzione delle funzioni cellulari danneggiando mitocondri, proteasomi, ripiegamento proteico, o altre proteine. Qualsiasi interruzione, se provata, darebbe credibilità significativa alla teoria che i complessi sono coinvolti nella tossicità del mutante SOD1.
Il 21 settembre 2010, si raggiunge un grande risultato nella comprensione dei fattori eziologici: secondo una ricerca coordinata Italia-USA, la causa risulterebbe essere genetica. A partire dagli anni novanta sono stati scoperti una serie di geni responsabili della SLA familiare, ma fino a ieri questi geni potevano spiegare solo il 30% circa dei casi; questa nuova scoperta è di primaria importanza, perché il gene C9ORF72 risulta da solo essere responsabile di circa il 40% delle SLA familiari..
Altri studi si sono focalizzati sul ruolo del glutammato nella degenerazione del motoneurone. L'amminoacido noto come acido glutammico è uno dei messaggeri chimici nel cervello, noti col nome di neurotrasmettitori. Sembra che, rispetto alla popolazione sana, i pazienti con SLA abbiano livelli più alti di glutammato nel plasma sanguigno e nel fluido cerebro-spinale (o liquido cefalorachidiano). Studi di laboratorio hanno dimostrato che i neuroni cominciano a morire progressivamente quando vengono esposti per lunghi periodi a quantità eccessive di glutammato. Sono allo studio i meccanismi che portano all'eccessiva produzione di glutammato nel sistema nervoso centrale e sul come questo squilibro possa contribuire allo sviluppo della SLA. Una possibile causa potrebbe essere identificata in un difetto della ricaptazione del glutammato da parte delle terminazioni pre-sinaptiche.